在今年年初，筆者撰寫了虎年談之一、之二、之三和之四等系列文章。如果感興趣，各位讀者可以自行搜索閱讀。近期國家藥監(jiān)局又推出針對原料藥再注冊的新文件，因此有必要把這幾年關(guān)于原輔包關(guān)聯(lián)審評的政策和要求梳理一遍，也算年終一件大事。

       為了提高可閱讀性，本文以問答形式，把讀者和行業(yè)同仁關(guān)心的涉及原輔包關(guān)聯(lián)審評的政策要點，逐一解析如下：

       問題1-過去用在藥品處方中的輔料，如果屬于食品級輔料，供應(yīng)商也沒有登記這個輔料品種，以后如何辦？

       答復(fù)：

       根據(jù)2016年8月10日發(fā)布的《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號）：

       五、已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

       在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

       如果在以后檢查和再注冊中，省局提出其他要求，都屬于不符合這個政策的不合理要求。

       問題2-對于輔料供應(yīng)商，審計時采用什么規(guī)范或者標(biāo)準(zhǔn)？

       答復(fù)：

       根據(jù)2019年7月16日發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號），審計標(biāo)準(zhǔn)如下：

       （二十一）。。。

       藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國藥監(jiān)安〔2006〕120號）開展檢查。

       問題3-對于包材供應(yīng)商，審計時采用什么規(guī)范或者標(biāo)準(zhǔn)？

       答復(fù)：

       這個問題比較復(fù)雜。

       ◆根據(jù)2019年7月16日發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號），審計標(biāo)準(zhǔn)如下：藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》 開展檢查。

       ◆其實，如果仔細梳理中國藥品包材政策發(fā)展歷史，會發(fā)現(xiàn)上述規(guī)定是錯誤的。因為在國家局發(fā)布2016年134號文之前，藥品包材的注冊權(quán)限不在CDE，而在中檢院的包材室。中檢院包材室在負(fù)責(zé)藥品包材注冊監(jiān)管這段時間，發(fā)布了系列包材政策。其中，影響較大的是2014年發(fā)布的《藥包材生產(chǎn)申請資料審評技術(shù)指導(dǎo)原則》。

       因此說，國家局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號）中對于包材監(jiān)管要求是錯誤的，屬于忘記了自己走過的道路。

       ◆2021年4月2日，市場監(jiān)管總局發(fā)布，把《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號）作廢了；因此說，國家局在2019年56號文中的規(guī)定更顯尷尬。

       ◆2022年6月2日，發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》意見》；如果這份最新的藥包材GMP可以定稿，這個尷尬問題也算解決了。

       問題4-對于原料藥供應(yīng)商的審計標(biāo)準(zhǔn)，可以采用什么規(guī)范或者標(biāo)準(zhǔn)？

       答復(fù)：

       鑒于原料藥在中國大陸地區(qū)還是按照藥品來管理，因此應(yīng)該執(zhí)行2010版GMP的附錄2-原料藥。自然，如果針對無菌原料藥供應(yīng)商，審計標(biāo)準(zhǔn)還需要增加2010版GMP附錄1-無菌藥品。

       問題5-原料藥登記資料采用什么格式？

       答復(fù)：

       依據(jù)2020年6月30日發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求的通告》 （2020年第44號）：

       （一）申請人提出藥物臨床試驗、藥品上市注冊及化學(xué)原料藥申請，應(yīng)按照國家藥品監(jiān)管部門公布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)要求開展研究，并按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》（以下簡稱CTD）格式編號及項目順序整理并提交申報資料。

       問題6-如果化學(xué)原料藥發(fā)生技術(shù)變更，應(yīng)該依據(jù)什么指導(dǎo)原則？

       答復(fù)：

       鑒于原料藥在中國大陸地區(qū)還是按照藥品來管理，因此應(yīng)該執(zhí)行2021年2月10日cde發(fā)布《國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告》 （2021年第15號） 。這份文件包含化學(xué)合成原料藥的變更研究技術(shù)要求。

       問題7-如果需要遞交原料藥變更資料，受理審查指南需要依據(jù)那個文件？

       答復(fù)：

       根據(jù)官方要求，2021年2月10日，CDE發(fā)布《國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》的通告》 （2021年第17號）?；瘜W(xué)原料藥遞交變更文件需要依據(jù)上述文件。

       問題8-如果遞交原料藥首次登記資料，需要依據(jù)什么文件來審查？

       答復(fù)：

       2022年2月9日，發(fā)布《關(guān)于再次公開征求《化學(xué)原料藥受理審查指南（試行）（征求意見稿）》意見的通知》。筆者必須無奈的告訴各位藥界同仁，雖然這份文件是草案，但是應(yīng)該執(zhí)行這份文件。同時提醒：這份文件后面附有《化學(xué)原料藥登記資料格式體例與整理規(guī)范》，因此原料藥企業(yè)整理資料應(yīng)該依據(jù)這份整理規(guī)范。

       問題9-如果原料藥企業(yè)在登記審評期間，又提出技術(shù)變更，如何管理？

       答復(fù)：

       2022年11月11日，發(fā)布《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》。其中：（四）原料藥在審評期間的變更參照制劑變更的相關(guān)要求管理。

       因此，原料藥企業(yè)在登記審評期間發(fā)生的變更，可以參考這份文件來管理。

       問題10-原料藥登記資料采用紙質(zhì)資料，還是光盤形式？

       答復(fù)：

       2020年8月20日，發(fā)布《關(guān)于啟用化學(xué)原料藥電子行政許可文書的通知》。提到：目前，化學(xué)原料藥登記資料以電子光盤形式提交，為推行電子政務(wù)現(xiàn)啟用電子行政許可文書?；瘜W(xué)原料藥登記系統(tǒng)已完成升級改造，申請人可通過中心網(wǎng)站申請人之窗自行打印受理相關(guān)文書。

       問題11-原料藥批準(zhǔn)通知書到期后，是否需要再注冊？

       答復(fù)：

       2022年11月4日NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告（征求意見稿）》意見》，其中提到：（五）境內(nèi)生產(chǎn)化學(xué)原料藥由屬地省級藥品監(jiān)管部門開展再注冊，境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥由藥審中心開展再注冊。

       問題12-原料藥登記企業(yè)是否可以是研究單位？

       答復(fù)：

       2022年11月4日NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告（征求意見稿）》意見》，其中提到：境內(nèi)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)為化學(xué)原料藥實際生產(chǎn)企業(yè)。

       問題13-如果采購一家供應(yīng)商提供的原料藥，發(fā)現(xiàn)供應(yīng)商提供的原料藥標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典針對該品種的標(biāo)準(zhǔn)不一致，如何處理？

       答復(fù)：

       依據(jù)科學(xué)精 神，MAH應(yīng)該采用供應(yīng)商提供的原料藥標(biāo)準(zhǔn)，并確?？刂扑讲坏陀谥袊幍洮F(xiàn)行版通用技術(shù)要求。因此說，即使新的供應(yīng)商登記狀態(tài)是A，這個變更也未必是中等變更。

       說明：本文章不構(gòu)成任何價值判斷和投資建議。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。