近期,很多公眾號和網(wǎng)站宣傳:中國藥政官方將推出2022年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范實(shí)施指南》,并且開(kāi)展了預訂活動(dòng)。消息一出,立即引發(fā)行業(yè)持續關(guān)注。
2011年3月1日生效的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(2010年修訂)距今確實(shí)過(guò)去十多年了。在這過(guò)去的歲月中,中國制藥行業(yè)發(fā)生了巨大變化;不管是監管法規體系,還是制藥行業(yè)產(chǎn)品布局和行業(yè)態(tài)勢都和過(guò)去顯著(zhù)不同了。
在客觀(guān)形勢發(fā)生巨大變化的情況下,修訂法規和配套文件是合適的操作。例如2020年4月國家局就修訂了GMP附錄3生物制品和附錄4血液制品,這就是很好的做法。對比來(lái)看,目前這種不修訂2010版GMP規范卻修訂出版2022版GMP實(shí)施指南的操作有些類(lèi)似舍本逐末,不分主次。
筆者不揣冒昧,結合過(guò)去多年對2010版GMP和附錄進(jìn)行研究的心得,對相關(guān)不合適的條款提出建議,希望為醫藥行業(yè)提供參考和借鑒。
第一部分:2010版GMP通則部分修訂展望
修訂建議1-GMP文件應該增加文件歷史和編號
盡管藥監局檢查制藥企業(yè)時(shí),都要求制藥企業(yè)建立完善的文件體系,但是我們無(wú)奈的看到,藥監局自身法規文件體系的不完善,是顯而易見(jiàn)的。
在2011年3月1日發(fā)布2010版GMP時(shí),附錄1-附錄5的編號還是清晰的,后來(lái)的相關(guān)附錄編號就很難搞清了,不利于法規學(xué)習和普及。
另外,看看下面的例子:
下面截圖來(lái)自ICH Q3D(R1)的部分內容,如果國內有一個(gè)法規文件的歷史說(shuō)的可以這樣清晰,對于法規維護人員和學(xué)習人員,都是福音。
再看看下面截圖
如果國內指導原則或者指南,都有類(lèi)似的清晰編號體系,對于法規指南維護人員和學(xué)習人員,都是福音。
修訂建議2-GMP通則部分語(yǔ)句需要修改
例如,中國GMP2010版通則的:
第二百四十四條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí),還應當對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期,則質(zhì)量評估還應當包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩定性考察。
解析:上面三個(gè)批次的要求是不合適的。因為根據《藥品上市后變更管理辦法(試行)》和配套的已上市化學(xué)/中藥/生物制品藥學(xué)變更技術(shù)指導原則,藥品注冊事項變更分為微小變更、中等變更和重大變更。不是所有變更都需要在變更后進(jìn)行三個(gè)批次評估的。
第二部分:2010版GMP附錄部分修訂展望
修訂建議3-中國GMP2010版附錄1無(wú)菌藥品的部分條款需要修訂
第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別:
。。。
注:
(1)為確認A級潔凈區的級別,每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8,以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(靜態(tài))的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5,同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。
說(shuō)明:估計上面這段注釋匯總的涂紅內容,大部分藥學(xué)技術(shù)人員讀的別扭。如果你閱讀發(fā)現別扭,那就對了,這是因為這段文字來(lái)自EU GMP附錄1的翻譯,而且翻譯的不通順,因此影響了閱讀和理解。
比較通順的翻譯是:當以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準時(shí),A級潔凈區懸浮粒子的級別為ISO 4.8級。
我們仔細閱讀上面的圖表和注釋?zhuān)兔靼琢耍?/p>
---判斷潔凈區級別,需要采用0.5um粒子和5um粒子來(lái)綜合判斷。
---對于B級區域,靜態(tài)時(shí),不管是0.5um粒子還是5um粒子,都是符合ISO14644-1標準中的5級標準的。
---對于A(yíng)級區域,靜態(tài)和動(dòng)態(tài)標準一致;其中,如果按照0.5un粒子來(lái)判斷,是符合ISO14644-1標準的5級標準的。但是如果按照5um粒子來(lái)判斷,不符合ISO14644-1標準的5級標準,而是符合ISO14644-1標準的4.8級標準。
---上面翻譯的錯誤在于,違背了中文語(yǔ)言習慣。中文語(yǔ)言習慣是定語(yǔ)和狀語(yǔ)在前,主語(yǔ)在后;而英語(yǔ)正好相反。
修訂建議4-中國GMP2010版附錄2原料藥部分條款需要修訂
第三十七條 重新加工:
(一)應當對重新加工的批次進(jìn)行評估、檢驗及必要的穩定性考察,并有完整的文件和記錄,證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。可采用同步驗證的方式確定重新加工的操作規程和預期結果。
說(shuō)明:上面這段紅色文字存在合理性問(wèn)題。任何單位不可能采用同步驗證的方式來(lái)確定重新加工工藝。
因為:
---重新加工面對的批次肯定是失敗批次,這樣的批次發(fā)生是偶然的。任何單位不會(huì )故意制造失敗,除非是自虐式操作。
---如果選擇自然的失敗批次,現實(shí)情況是:這樣失敗的批次往往是偶發(fā)的,第一批失敗批次和第二批失敗批次之間不知間隔多長(cháng)時(shí)間?另外,也沒(méi)有人可以確保第一批失敗批次和第二批失敗批次發(fā)生的原因相同。如果真有這樣的人,應該是阿拉伯的先知。看看下面這抗日神劇中的臺詞,就明白這樣邏輯是多么荒唐!
修訂建議5-中國GMP2010版附錄2原料藥部分條款需要修訂
第三十三條 污染的控制:
(一)同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續數個(gè)批次中的,應當嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染,也不得對原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。
說(shuō)明:上面這段文字因為沒(méi)有準確翻譯ICH Q7指南的內容,導致意思偏移;并進(jìn)而導致很多中國GMP檢查人員在檢查中國企業(yè)時(shí),提出不合理要求。那就是,在原料藥企業(yè)同品種不同批次生產(chǎn)時(shí),要求每批次生產(chǎn)后,必須徹底清潔,不允許有明顯殘留物進(jìn)入下一批次,否則視為混批。
ICH Q7原文和翻譯如下:
8.50 Residual materials can be carried over into successive batches of the same intermediate or API if there is adequate control. Examples include residue adhering to the wall of a micronizer, residual layer of damp crystals remaining in
a centrifuge bowl after discharge, and incomplete discharge of fluids or crystals from a processing vessel upon transfer of the material to the next step in the process. Such carryover should not result in the carryover of degradants or microbial contamination that may adversely alter the established API impurity profile.
翻譯:如果有足夠的控制措施,相同的中間體或者API的殘留物料可以被攜帶進(jìn)入后續連續批次。這樣的例子包括:附著(zhù)在微粉機器壁上面的殘留物料、離心機卸料后殘留在內部器壁上面的潮濕晶體,和將物料轉移到工藝中的下一步驟時(shí),由于卸料不完全而導致的流體物料或晶體物料在處理容器中的殘留。這樣的殘留物不應導致降解物殘留或微生物污染成可能對已建立的API雜質(zhì)檔案產(chǎn)生不利影響的因素。
解析:如果仔細閱讀ICH Q7上述的指南原文和翻譯文本,你會(huì )發(fā)現,ICH Q7指南原文的意思是,如果API制造商采取了足夠控制措施和進(jìn)行了評估,在生產(chǎn)同一種API/中間體時(shí),可以連續生產(chǎn)多個(gè)批次后進(jìn)行一次徹底清潔;而不是每生產(chǎn)完畢一個(gè)批次,就進(jìn)行徹底清潔。否則,連續制造在中國永遠只能是空想。
修訂建議6-動(dòng)物源性材料控制力度不足
2020年4月23日,NMPA發(fā)布58號公告,發(fā)布修訂后的GMP附錄《生物制品》。但是其中部分內容不合適。
第四十七條 用于生產(chǎn)的培養基/培養液應與批準的一致;培養基應進(jìn)行適用性檢查;禁止使用來(lái)自牛海綿狀腦病疫區的牛源性材料,并應符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。
解析:上述紅色文字不合適。建議修訂為:禁止使用來(lái)自疫區的相應動(dòng)物源性材料。
參考文獻
1-《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(2010年修訂)通則和附錄
2-《藥品上市后變更管理辦法(試行)》
3-《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則(試行)》
4-《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則(試行)》
5-《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則(試行)》
作者簡(jiǎn)介:zhulikou431,高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家,在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域,以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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