近日嚴寒天氣持續南下，覆蓋中國大部分地區。在北中國和長(cháng)江流域都帶來(lái)飄飄瑞雪。伴隨著(zhù)迎接虎年帶來(lái)的又一場(chǎng)大雪，很多省局也趕在春節前發(fā)布本省關(guān)于變更管理的相關(guān)文件。本文對于2021年度國家局和各省局發(fā)布的與變更相關(guān)的文件進(jìn)行匯總和梳理，期望給制藥同仁提供2022年春季中國制藥行業(yè)變更管理的最新面貌。

       第一部分：國家局變更大綱的核心內容再解讀

       要點(diǎn)1-MAH對變更類(lèi)型要把握準

       2021年1月13日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》是建國以來(lái)針對制藥行業(yè)變更管理發(fā)布的綜合性管理文件，是中國制藥行業(yè)變更管理的核心大綱。在這份文件中，對于變更的分類(lèi)說(shuō)的很清楚：

       第二條：本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監管事項變更。

       注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術(shù)內容和相應管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導原則的有關(guān)規定執行。

       生產(chǎn)監管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的有關(guān)規定執行。

       所有MAH、生產(chǎn)企業(yè)和各個(gè)藥監省局發(fā)布的變更管理文件，都應該圍繞這些變更類(lèi)型來(lái)進(jìn)行規定和描述。但是我們不得不遺憾的看到，有些省級藥監局到現在都沒(méi)有明白這一條的含義，在自己發(fā)布的變更溝通文件和變更備案文件中，自己硬造出一些分類(lèi)，把變更問(wèn)題搞得更復雜。

       然而，對于一個(gè)MAH，所面臨的變更類(lèi)型還不僅僅是上面這兩種變更，還有一種變更屬于質(zhì)量體系類(lèi)變更。因此，一個(gè)MAH的變更管理文件應該針對三類(lèi)變更進(jìn)行規定和描述：注冊管理事項變更+生產(chǎn)監管事項變更+質(zhì)量體系類(lèi)變更。

       要點(diǎn)2-歷史問(wèn)題被放過(guò)是有原則的

       2021年1月13日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第23條閃爍著(zhù)人性的光芒，讓這份文件顯得很有價(jià)值。

       第二十三條：新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過(guò)批準、再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規定及技術(shù)要求重新申報，再次發(fā)生變更的，應當按現行變更管理規定和技術(shù)要求執行，并納入藥品品種檔案。

       但是各位MAH千萬(wàn)不要對這條的有效性認為是無(wú)限制條件的。如果第23條可以發(fā)揮作用，必須滿(mǎn)足2點(diǎn)：

       MAH所銷(xiāo)售藥品滿(mǎn)足最新法定標準（中國藥典現行版和各類(lèi)補充技術(shù)規定）；言外之意，市場(chǎng)上藥品抽檢結果必須合格。

       MAH必須保證自己銷(xiāo)售的藥品是安全的。

       要點(diǎn)3-同一批文多種工藝的情況會(huì )越來(lái)越多

       我們梳理《藥品上市后變更管理辦法（試行）》會(huì )發(fā)現，在兩類(lèi)重要變更中，官方都強調變更前后的藥品要保持一致性。

       從上面表格內容可以看出，MAH對變更前后藥品關(guān)鍵屬性不變是一種追求和期望；而如果在上述變更過(guò)程中，由于MAH變更或者生產(chǎn)場(chǎng)地變更導致關(guān)鍵屬性（處方+工藝+質(zhì)量標準等）發(fā)生變更，那么MAH必須承擔研究這些變更影響的主體責任。

       從上面法規條文和現實(shí)情況看，生產(chǎn)場(chǎng)地變更會(huì )導致藥品關(guān)鍵屬性（處方+工藝+質(zhì)量標準等）發(fā)生變更；這些情形當被官方批準/備案/認可年報以后，就會(huì )導致一種局面出現，同一個(gè)藥品批文下會(huì )存在多種生產(chǎn)工藝、多種處方和質(zhì)量標準。

       很多制藥同仁對這種情況不能接受，而這是現實(shí)存在的。同一個(gè)藥品批文下可以合法合理存在多種生產(chǎn)工藝、多種處方和質(zhì)量標準，基礎是被證明在人體內具有相同的治療效果。而這才是一致性評價(jià)的真正含義。

       第二部分：各省局變更管理文件的年度大結局

       通過(guò)梳理，目前各省針對本省藥品變更管理的文件主要分為兩類(lèi)：變更溝通交流管理文件+變更備案管理文件。本部分內容分兩部分來(lái)梳理。

       A-各省變更溝通交流管理文件情況梳理

       說(shuō)明：本表信息截止到2022年1月25日，以各省最后發(fā)布信息為準。

       說(shuō)明：上面信息如果遺漏，敬請海涵。

       B-各省變更備案管理文件情況梳理

       說(shuō)明：上面信息如果遺漏，敬請海涵。

       第三部分：各省局文件質(zhì)量各異，體現了對國家局文件理解存在偏差

       這里面，部分省局盡管配套文件發(fā)布時(shí)間較早，但是存在不合理規定，說(shuō)明某些省局對國家局文件學(xué)習不透，理解存在偏差。

       河北省局對于藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的部分規定不合理

       例如，在（四）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理章節提到的如下內容，應該是不需要的。

       （1）新舊生產(chǎn)場(chǎng)地所涉及品種的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料、溶劑、包裝材料和/或容器、質(zhì)量控制等保持一致的，根據現行技術(shù)指導原則開(kāi)展研究后，在國家藥品監督管理局藥品業(yè)務(wù)應用系統提交相關(guān)品規的藥學(xué)研究資料。

       （2）場(chǎng)地變更的同時(shí)發(fā)生一或多項關(guān)聯(lián)變更，所涉及的關(guān)聯(lián)變更均為微小變更的，根據現行技術(shù)指導原則開(kāi)展研究后，在國家藥品監督管理局藥品業(yè)務(wù)應用系統提交相關(guān)品規的生產(chǎn)場(chǎng)地變更藥學(xué)研究資料，并將所涉及微小變更事項集中在年度報告中提交。

       分析：試問(wèn)如果一個(gè)MAH或者受托生產(chǎn)企業(yè)，如果發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，但是這個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地變更對于藥品處方、工藝、質(zhì)量標準等事項幾乎無(wú)影響，或者影響屬于微小變更，為什么需要向國家局業(yè)務(wù)系統提交藥學(xué)資料？這種情況只需要變更生產(chǎn)許可證即可。

       山西省文件部分內容描述不合適

       例子1：第六條 變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地，包括下列情形：

       （一）境內持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內部變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地；

       （二）同一生產(chǎn)地址內的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴建；

       （三）生產(chǎn)地址的改變或新增；

       （四）境內持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）。

       分析：上面變更情形描述的（三）和（四）是重復的，出現這種情況的原因，是委托生產(chǎn)這一管理事項還存在于部分省局歷史記憶中，不習慣于采用生產(chǎn)地址變更來(lái)管理。

       例子2：部分內容錯誤

       第十五條 變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等注冊管理事項一并發(fā)生一項或多項中等變更的，持有人可先行按照本細則第九條規定提出注冊管理事項變更備案。備案完成后，持有人按照本細則第十條規定提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請。

       注冊管理事項變更備案確因實(shí)際情況無(wú)法在藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請提出前完成的，應充分說(shuō)明理由，并參照本細則第十四條第二款規定辦理。

       解析：上面描述提到的第十四條第二款屬于文字錯誤，因為第十四條沒(méi)有分為不同小款，因此，應該指的是：第十條第二款。

       海南省局所發(fā)布問(wèn)答的部分信息描述不合理

       2021年9月，海南省局發(fā)布《藥品上市后變更備案相關(guān)共性問(wèn)題（一）》。其中，部分問(wèn)答描述信息存在爭議。

       問(wèn)題12.某化藥特殊劑型制劑，擬通過(guò)總混增大批量，總混前制備工藝保持不變，是否可以判定為中等變更？?

       答：根據《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產(chǎn)品特點(diǎn)和工藝復雜程度確定的，與增大批量的方法無(wú)關(guān)。

       解析：海南省局上述問(wèn)答不是很全面，工作思路偏保守和機械。化藥特殊劑型的擴大批量（包括縮小批量）是比較復雜的問(wèn)題，需要慎重對待，全面研究，這肯定無(wú)疑問(wèn)。但是，如果企業(yè)的疑問(wèn)就是問(wèn)題中所描述的，企業(yè)擴大批量不是通過(guò)改變總混前的制備工藝來(lái)改變，而是通過(guò)在總混這一工序擴大批量。是可以根據具體變更情形進(jìn)行討論的，而不是一刀切的都認為屬于重大變更。

       企業(yè)如果提供全面和充分的證據，總混前各個(gè)小批次測試的關(guān)鍵屬性可以拿到，總混后（擴大批量后）的性質(zhì)也進(jìn)行了全面測試；如果數據可以證明變更前后無(wú)明顯變化，這個(gè)變更是可以認定為屬于中等變更的。類(lèi)似操作在連續制造（CM）指南中也提到，屬于行業(yè)常規認識。

       2021年末，江蘇省局發(fā)布的變更實(shí)施案例也有類(lèi)似情形；江蘇省局和企業(yè)充分溝通，確認可以按照中等變更備案。

       除了上面提到的這些省局文件的不足情況外，一些省局積極探索，不斷查漏補缺，也是值得表?yè)P的；例如下面所列舉的例子。

       云南省局發(fā)現不足，及時(shí)修訂

       云南省局發(fā)布的涉及變更文件不僅采用了詳細的文字描述，還提供了流程圖。到目前為止，云南省局針對情況變化，第一個(gè)修訂已經(jīng)發(fā)布文件的省局。值得表?yè)P。

       山西省局彌補過(guò)去管理文件的不足

       在2020年末實(shí)施《中國藥典》2020版時(shí)，山西省局沒(méi)有發(fā)布相關(guān)配套實(shí)施文件。在這次發(fā)布變更管理配套文件時(shí)，增加了相關(guān)內容。

       第三十三條 新版《中國藥典》或新修訂標準實(shí)施過(guò)程中，如涉及處方、工藝和原輔料來(lái)源等變更的，應按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更研究技術(shù)指導原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等要求進(jìn)行充分研究和驗證，按相應變更類(lèi)別批準、備案后實(shí)施或報告。

       對于僅涉及藥品說(shuō)明書(shū)和標簽中【執行標準】項下內容修訂的以下兩種情形，持有人按國家局關(guān)于藥品說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定的相關(guān)要求自行調整說(shuō)明書(shū)、標簽中【執行標準】項內容，企業(yè)執行日期以企業(yè)內部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準，并在年度報告中予以報告。

       (一)僅執行《中國藥典》的品種，且修訂后僅執行新版《中國藥典》；

       (二)同時(shí)執行《中國藥典》和藥品注冊標準的品種，且修訂后同時(shí)執行新版《中國藥典》和新修訂藥品注冊標準。

       第四部分：2022年度藥企變更會(huì )順暢開(kāi)展嗎？

       牛去虎來(lái)春萌動(dòng)，無(wú)限生機待開(kāi)拓。在國家局和各省局積極努力和推動(dòng)下，中國制藥行業(yè)變更工作總算在逐步走上正軌。筆者認為，在2022年度，如果要想讓中國藥企各類(lèi)變更順利開(kāi)展，還需要從如下幾個(gè)方面努力：

       第一、和變更相關(guān)配套的技術(shù)文件還要加快出臺，更好的完善這個(gè)變更研究支持體系。例如2022年初，中國醫藥包裝協(xié)會(huì )發(fā)布的針對包材等同性/替代性研究標準的發(fā)布，就是很有意義的一件事。

       第二、國家局文件中的另行規定涉及的內容，還需要盡快明確化。針對進(jìn)口藥品生產(chǎn)地址從境外變?yōu)榫硟鹊牟僮魑募€需要盡快出臺，這樣才能促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)加快回流。

       第三、各省局應該加快修訂自己發(fā)布的文件。隨著(zhù)這些文件的實(shí)施和應用，不足和錯誤會(huì )逐步被發(fā)現，希望各省局多學(xué)習云南省局的做法，加快修訂。

       第四、也是最后一條，希望各省局技術(shù)審評人員，在面對復雜變更時(shí)，不畏難，不推脫，積極研究和思考，從變更本身和企業(yè)實(shí)際情況出發(fā)，積極探索，為企業(yè)加快發(fā)展而努力。

       參考文獻

       1-NMPA官網(wǎng)信息

       2-各省局官網(wǎng)信息

       3-CPHI《各省變更管理文件最細進(jìn)展巡禮》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。