前天，筆者撰寫了《國家藥監(jiān)局關于中國藥典實施公告不能解決所有問題》一文，引發(fā)行業(yè)熱議。自然，有朋友反饋不同意見。筆者持開放討論態(tài)度。既然筆者對國家局發(fā)布的藥典實施公告提出質疑和建議，自然也允許朋友對我文章中不合理之處進行質疑。問題是，質疑要有基本邏輯，而不能硬講硬說。

　　2025年3月26日，藥典委官方發(fā)布了《2025年版《中國藥典》實施有關事項解讀(一)》，也算一篇很及時、很重要的法規(guī)文獻。筆者不揣冒昧，繼續(xù)表達自己看法，和行業(yè)同仁討論藥典實施具體遇到的問題。

　　為了行文順暢以及行文方便，文章行文順序以藥典委文章內容為次序，特此說明。

　　一、 國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號）中規(guī)定2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行，是否可以提前執(zhí)行？

　　答：根據(jù)國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關于頒布2025年版《中華人民共和國藥典》的公告（2025年第29號），2025年版《中國藥典》自2025年10月1日起施行。2025年版《中國藥典》頒布之日至實施之日期間，可以執(zhí)行原標準，也可以執(zhí)行2025年版《中國藥典》，并在說明書中予以注明，在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時據(jù)此執(zhí)行。

　　2025年版《中國藥典》實施之日前生產的藥品，可以繼續(xù)上市流通。相關法律法規(guī)或國家藥監(jiān)局另有要求的，按相關要求執(zhí)行。

　　分析：

　　---如果企業(yè)想提前執(zhí)行2025版《中國藥典》，從法理與合規(guī)性方面，沒有任何問題。

　　---然而，企業(yè)如果要執(zhí)行2025版《中國藥典》，可不是說話這樣簡單的事情。需要學習藥典、變更文件、對比方法、培訓員工、測試樣品等工作后，才能規(guī)范執(zhí)行2025版《中國藥典》。

　　---提醒制藥MAH，為了在規(guī)定日期以后能規(guī)范執(zhí)行2025版《中國藥典》，需要提前聯(lián)系供應商，確保提前一段時間（例如一個月）采購的原輔包都符合2025版《中國藥典》。

　　---提醒制藥MAH，為了在規(guī)定日期以后能規(guī)范執(zhí)行2025版《中國藥典》，需要對在庫未使用完畢物料，進行評估和對比測試。

　　二、2025年版《中國藥典》實施后，藥品上市許可持有人應如何開展變更工作？

　　答：根據(jù)《藥品標準管理辦法》第八條和第三十一條規(guī)定，藥品上市許可持有人應當落實藥品質量主體責任，及時關注國家藥品標準制定和修訂進展，對其生產藥品執(zhí)行的藥品標準進行適用性評估，并開展相關研究工作。

　　2025年版《中國藥典》藥典頒布后，執(zhí)行藥品注冊標準的，藥品上市許可持有人應當及時開展相關對比研究工作，評估藥品注冊標準是否符合2025年版《中國藥典》標準有關要求。對于需要變更藥品注冊標準的，藥品上市許可持有人應當按照藥品上市后變更管理相關規(guī)定提出補充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。

　　經評估，涉及審批類變更的，應在2025年版《中國藥典》實施之日前提出，審評審批期間仍可執(zhí)行原標準；補充申請審批完成后，按批準的內容執(zhí)行。

　　分析：從內容看，藥典委這個答復，具有行政法規(guī)意義。例如某MAH在2025年9月27日提交了補充申請，國家局下屬CDE在2026年5月1日批準這份補充申請，在這個過程中（20250927-20260501），MAH仍然可以執(zhí)行原標準。

　　如果這樣說，凡是涉及質量標準的重大變更，企業(yè)只要在2025年10月1日之前提交補充申請，就可以暫時完成任務。

　　不過，藥典委這條解釋，是否被NMPA認可，還需要待觀察。

　　三、2025年版《中國藥典》收載的品種正文內容無變化，是否需要重新對產品進行評估？

　　答：需要。即使2025年版《中國藥典》收載的品種正文內容無變化，但由于品種正文中涉及的凡例和通用技術要求（通則和總論等）進行了增修訂，藥品上市許可持有人需針對2025年版《中國藥典》凡例和通用技術要求對其產品進行相應的評估，確保產品符合2025年版《中國藥典》的有關要求。

　　分析：筆者對藥典委這個問答體現(xiàn)的科學精神和工作態(tài)度點贊。

　　因為藥典內容涵蓋凡例、正文、通用技術要求。在過去，其實2020版《中國藥典》凡例也提到了MAH應該評估供應商的元素雜質、殘留溶媒和微生物控制等要求。但是有部分MAH裝傻，不規(guī)范執(zhí)行藥典要求；而省局要寬松放過，因此藥典并未被規(guī)范執(zhí)行。看來，估計在未來幾個月，很多MAH要加班撰寫評估報告了。

　　四、 2025年版《中國藥典》中“除另有規(guī)定外”的表述，應如何理解？

　　答：2025年版《中國藥典》凡例總則第四條明確，“凡例和通用技術要求中采用‘除另有規(guī)定外’這一用語，表示存在與凡例或通用技術要求有關規(guī)定不一致的情況時，則在品種正文中另作規(guī)定，并按品種正文執(zhí)行”。

　　新版《中國藥典》頒布后，藥品上市許可持有人及相關藥品生產企業(yè)應及時評估其所執(zhí)行的藥品標準與新版藥典凡例、品種正文及其引用的通用技術要求的適用性。經評估，其執(zhí)行的藥品標準不適用新版《中國藥典》有關要求的，應按照《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及有關變更研究技術指導原則和藥品生產質量管理規(guī)范等要求進行充分研究和驗證，按相應變更類別批準或者備案后實施。

　　分析：這條內容從邏輯和法理上講，是非常正確的。然而，就現(xiàn)實情況講，如果某個品種的藥典正文不全（例如某個藥材標準正文沒有收載水分限度），又沒有及時被修訂，就會出現(xiàn)這個品種必須執(zhí)行通用技術要求，但是通用技術要求不適用這個品種的尷尬情況。

　　筆者這樣寫，不是憑空瞎寫。因為某些職業(yè)打假人已經注意到技術標準滯后問題，開始利用這些漏洞獲利。

　　五、在2025年版《中國藥典》中，ICH Q4B相關指導原則轉化實施后，如何執(zhí)行？

　　答：2025年版《中國藥典》采用“直接協(xié)調”和“并行收載”兩種方式轉化實施了ICH Q4B涉及的16項相關檢測方法。其中12項采用“直接協(xié)調”方式協(xié)調，4項采用“并行收載”方式協(xié)調。

　　直接協(xié)調，即在《中國藥典》原文基礎上進行修訂或全部接受Q4B的要求，使《中國藥典》相關內容與Q4B協(xié)調一致。

　　采用直接協(xié)調的檢測方法有：

     （1）0102注射劑【裝量】檢查和0942最低裝量檢查法、

     （2）0923片劑脆碎度檢查法、

     （3）0541電泳法、

     （4）0542毛細管電泳法、

     （5）0982粒度和粒度分布測定法、

     （6）0993堆密度和振實密度、

     （7）0903不溶性微粒檢查法、

     （8）1105非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法（除標準菌株外）、

     （9）1106非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法（除標準菌株外）、

     （10）1107非無菌藥品微生物限度標準（除標準菌株外）、

     （11）1101無菌檢查法（除標準菌株外）、

     （12）1143細菌內毒素檢查法。

　　并行收載，即《中國藥典》原收載的方法為“第一法”或“判定法1”，ICH Q4B協(xié)調方法為“第二法”或“判定法2”。新注冊的產品兩種方法可任選其一，并在標準項下標注所采用的方法。已上市品種默認執(zhí)行“第一法”或“判定法1”，也可以按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求，通過補充申請或備案申請執(zhí)行“第二法”或“判定法2”。在藥品上市后監(jiān)管（包括抽查檢驗等）時按照批準或備案的內容執(zhí)行。

　　2025年版《中國藥典》收載的0841 熾灼殘渣檢查法，在原《中國藥典》收載方法基礎上并行收載了 ICH Q4B 方法；0921崩解時限檢查法和 0931 溶出度與釋放度測定法，在原《中國藥典》收載判定法的基礎上并行收載了 ICH Q4B 判定法；2025年版《中國藥典》增加了 0940 單位劑量均勻性檢查法，與 0941 含量均勻度檢查法、制劑通則中重（裝）量差異的要求并行收載。

　　分析：筆者首先對藥典委為了推動藥典協(xié)調做出的大量工作表示認可。但是對于這個問題，筆者有三點看法：

　　---首先說，藥典委上面提到的藥典協(xié)調工作，還沒有最后完成。因為在ICH官網(wǎng)上，看不到正式發(fā)布的文本。也就是說，是中國藥典委單方面認可對方（ICH Q4協(xié)調文本），而不是歐洲藥典委、美國藥典委、日本藥典委和中國藥典委四方專家在一起，進行技術協(xié)調并達成相互認可的文本。

　　---其次，藥典委上面提到，如果是【并行收載】情形，企業(yè)可以到省局備案？估計藥典委還是沒有準確把握中國目前藥品變更的判斷原則。對于分析方法從A變成B這種情形，是必須按照重大變更來申報的。

　　---再次，提醒出口藥品的企業(yè)，藥典委上面提到的【直接協(xié)調】并不意味著中國藥典某些技術文本完全和ICH Q4B協(xié)調后的文本一致，而是存在一定差異的。

　　六、2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中收載了關于47種禁用農藥、相關藥材及飲片品種的農藥最大殘留限量、相關藥材及飲片品種的重金屬及有害元素要求，生產企業(yè)應如何進行檢驗？

　　答：2025年版《中國藥典》0212 藥材和飲片檢定通則中的相關規(guī)定是對中藥質量的通用要求，相關生產企業(yè)應以確保中藥質量、不得檢出相應外源性有害物質（不超出相關限度）為基本原則。生產企業(yè)應根據(jù)風險程度制定檢驗放行策略，確保產品符合相關要求。

　　分析： 藥典委對這個問題答復和2020版《中國藥典》執(zhí)行時遇到的類似問題，采取了相同態(tài)度；不是要求企業(yè)必須批批檢測，而是進行市場調查、充分科學評估后選擇合適策略。

　　七、生物制品的異常毒性檢查應如何執(zhí)行？

　　答：借鑒國際上對異常毒性檢查監(jiān)管理念的轉變和做法，2025年版《中國藥典》（三部）在“人用疫苗總論”、“人用重組DNA蛋白制品總論”、“人用重組單克隆抗體制品總論”、“人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論”、“人用基因治療制品總論”等5個總論中增加了“根據(jù)制品風險評估結果或本身質量屬性特點確定質量標準中是否設置異常毒性檢查項目”的表述。

　　2025年版《中國藥典》（三部）在品種正文中仍然保留了異常毒性檢查項，并在凡例中對如何執(zhí)行異常毒性檢查提出了明確要求，即：品種正文設有異常毒性項目的，生產企業(yè)可結合風險評估結果與質量控制策略，不作為每批放行的必檢項目，但仍需不定期檢查；當發(fā)生藥學重大變更時必須檢驗足夠批次，以確定變更后制品的安全性；該品種的某個制品本身質量屬性不適合進行異常毒性檢查的，在提供充分依據(jù)并經過評估的基礎上，經批準可以不做該項檢查。

　　凡例中關于在制品放行檢驗時可根據(jù)具體情況減少異常毒性檢查的表述，是藥品上市許可持有人的自主行為，無需另行審批◆。本版藥典品種正文有異常毒性項目而藥品上市許可持有人經評估認為某制品無需在注冊標準中設置異常毒性項目的，可以按照《藥品注冊管理辦法》等有關程序辦理，在經核準的藥品標準中注明，檢驗時可不做該項檢查。

　　凡例中關于“經批準可不做該項檢查”，僅針對制品本身質量屬性不適合進行異常毒性檢查的情形，需要在提交制品上市注冊申請時考慮，而非增加新的許可事項。本版藥典品種正文有異常毒性項目而某制品本身質量屬性不適合進行異常毒性檢查的，可以在經核準的藥品標準中注明，檢驗時可不做該項檢查。

　　2025年版《中國藥典》（三部）品種正文設有異常毒性項目的，無論制品放行檢驗時是否進行異常毒性檢查，除本身質量屬性不適合進行異常毒性檢查的制品外，其他生物制品如開展異常毒性檢查，檢驗結果均應符合規(guī)定。

　　確認放行檢驗時是否可減少異常毒性檢查需要做的工作，包括但不限于匯總分析歷年來生產企業(yè)GMP執(zhí)行情況、GMP檢查情況和制品批簽發(fā)情況，以及可能與制品質量相關的臨床不良反應情況等；還要對制品的質量控制策略進行分析，確認現(xiàn)有的質量控制措施是否能全面控制制品質量。藥品上市許可持有人需綜合分析上述情況，以決定是否可以減少異常毒性檢查。經評估確認可減少異常毒性檢查的，藥品上市許可持有人應制定適宜的異常毒性檢查方案以確保制品質量。

　　藥品檢驗機構將根據(jù)藥品上市許可持有人對制品減免異常毒性檢查的情況，相應調整注冊檢驗、批簽發(fā)檢驗等的檢驗策略。

　　分析：

　　---在多年前國際主流藥典和國際著名監(jiān)管機構取消異常毒性項目后，中國藥典終于也采取了行動。

　　---上面提到了一些支持取消或者減少檢測頻率的建議，需要MAH好好研究并實施。

　　---估計某些省局會出臺本省對此類變更備案的模板和技術要求。

　　八、預防類生物制品是否可以與治療類生物制品共線分裝？

　　答：隨著近年來生物技術的蓬勃發(fā)展，新型生物制品不斷上市，為滿足新生物制品發(fā)展的要求，本版藥典三部“生物制品分包裝及貯運管理”通則中不再明確要求預防類生物制品與治療類生物制品不得共線分裝，但這并不意味著降低了對生物制品共線分裝管理的要求。

　　《藥品生產質量管理規(guī)范（2010版）》規(guī)定，生物制品（如卡介苗或其他活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。考慮到預防類生物制品的特殊性，預防類生物制品與治療類生物制品原則上不得共線分裝。確需共線分裝的，應按照《藥品生產質量管理規(guī)范（2010版）》等相關要求執(zhí)行，要全面貫徹質量風險管理理念，充分準確地理解和把握預防類生物制品與治療類生物制品共線分裝的危害、暴露和風險的關系，綜合考慮制品的特性、生產過程、預定用途、廠房設施與設備等多種因素，評估共線生產的可行性。經評估可以使用同一分裝間和分裝、凍干設施進行分裝、凍干的，應按照《藥品管理法》等相關要求依法依規(guī)辦理。

　　分析：

　　---藥典三部凡例和三部《生物制品分包裝及貯運管理》取消類似共線管理規(guī)定是合理的，因為類似規(guī)定在2010版GMP通則、2010版GMP附錄3和附錄、2023年CFDI發(fā)布的共線評估指南中，多次介紹了評估要求和思路。

　　---這個問題也釋放了一個具體信號：預防類生物制品與治療類生物制品原則上不得共線分裝。如何把握，需要MAH自己細品。

　　九、2025年版《中國藥典》頒布后，藥包材標準如何執(zhí)行？

　　答：2025年版《中國藥典》頒布后，2020年版《中國藥典》和以《關于發(fā)布YBB 00032005－2015〈鈉鈣玻璃輸液瓶〉等130項直接接觸藥品的包裝材料和容器國家標準的公告》 （2015年 第164號）形式發(fā)布的標準（以下簡稱2015版YBB標準）中對應的方法類藥包材標準，均以2025年版《中國藥典》為準◆。對比表詳見2025年版《中國藥典》中的“本版藥典（四部）與原藥包材通用檢測方法對照”。

　　藥包材企業(yè)應在確定藥包材符合預期藥用要求的基礎上， 遵照關聯(lián)審評的相關規(guī)定，參考2025年版《中國藥典》藥包材相關指導原則和2015版YBB標準中的品種標準，確定質量標準，進行質量控制。

　　藥包材企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥包材標準變更，僅涉及變更藥包材標準且該標準滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥包材標準在年報中體現(xiàn)，年報中應包括標準全文（含標準編號）、必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，并及時通知相關藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人接到上述通知后，應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并按照《關于實施2025年版<中華人民共和國藥典>有關事宜的公告》和關聯(lián)審評的有關要求執(zhí)行。

　　分析：

　　---在2024年底，中國藥典四部凡例發(fā)布草案時，對于藥品包材標準如何執(zhí)行，給出建議---另行規(guī)定。看來，這個問答是回應那個另行規(guī)定。

　　---企業(yè)放棄YBB標準的思維，擁抱中國藥典2025版的時刻到來了。

　　---如果藥包材企業(yè)需要發(fā)起變更，給出了一個很好的指示---提交年報。

　　十、2025年版《中國藥典》頒布后，藥用輔料標準如何執(zhí)行？

　　答：制劑生產使用的藥用輔料應符合國家藥品監(jiān)督管理部門的有關規(guī)定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關要求。對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應標準，如本版藥典收載的藥用輔料標準不能滿足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標準，在制劑研發(fā)和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應的標準。

　　藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥用輔料標準變更，僅涉及變更藥用輔料標準且該標準滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標準在年報中體現(xiàn)，年報中應包括更新后的標準全文和標準編號，以及必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，及時通知相關藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并按照《關于實施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關事宜的公告》和關聯(lián)審評的有關要求執(zhí)行。

　　分析：

　　---對于輔料企業(yè)發(fā)起變更的申報路徑說清了，就是提交年報。

　　---這個問答也告訴MAH和輔料企業(yè)，如果藥典標準不適用于制劑需求，應該執(zhí)行輔料企業(yè)自己的登記標準。

      作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。