隨著(zhù)2019年《藥品管理法》的修訂和實(shí)施，中國制藥行業(yè)各項規章制度都處于全面重新構建狀態(tài)。這其中，確保藥品質(zhì)量，確保行業(yè)合規體系平穩運行的GMP檢查體系也被重新構建。

       筆者不揣冒昧，匯總行業(yè)信息和最新法規指南，為各位同仁介紹中國GMP檢查體系的最新情況。

       第一部分：中國GMP檢查過(guò)往回顧

       2021年5月28日，國家局發(fā)布《藥品檢查管理辦法（試行）》，對境內藥品檢查涉及的各項工作進(jìn)行統一規定，并取代過(guò)去一直實(shí)施的GMP認證管理辦法和GSP認證管理辦法。本文在此部分梳理過(guò)去十多年間一直實(shí)施的GMP認證相關(guān)文件，供讀者參考。

       分析：通過(guò)上面表格中文件，可以看出：在過(guò)去多年，中國GMP認證和注冊核查是平行進(jìn)行的兩條線(xiàn)；到2013年才開(kāi)始二合一檢查的試點(diǎn)工作。即使到今天，二合一程序是否實(shí)施，MAH也是有部分選擇權的。在2015年底之前，中國GMP認證分為二級制度，其中國家局負責高風(fēng)險品種的GMP認證檢查，省局負責較低風(fēng)險品種的GMP認證檢查。自2016年1月1日開(kāi)始，所有GMP檢查任務(wù)都由省局負責落實(shí)和實(shí)施。

       第二部分：中國GMP檢查的最新法規和要求

       ◆《藥品管理法》規定

       2019年修訂的《藥品管理法》對GMP相關(guān)內容規定如下：

       第四十三條 從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負責人對本企業(yè)的藥品生產(chǎn)活動(dòng)全面負責。

       第四十五條 生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，應當符合藥用要求、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的有關(guān)要求。

       第一百零三條 藥品監督管理部門(mén)應當對藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和藥物非臨床安全性評價(jià)研究機構、藥物臨床試驗機構等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范等情況進(jìn)行檢查，監督其持續符合法定要求。

       第一百二十六條 除本法另有規定的情形外，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥物非臨床安全性評價(jià)研究機構、藥物臨床試驗機構等未遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范等的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬(wàn)元以上五十萬(wàn)元以下的罰款；情節嚴重的，處五十萬(wàn)元以上二百萬(wàn)元以下的罰款，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓直至吊銷(xiāo)藥品批準證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營(yíng)許可證等，藥物非臨床安全性評價(jià)研究機構、藥物臨床試驗機構等五年內不得開(kāi)展藥物非臨床安全性評價(jià)研究、藥物臨床試驗，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒(méi)收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之十以上百分之五十以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)等活動(dòng)。

       ◆《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》規定

       《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》2020版對GMP規定如下：

       第三條 從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守法律、法規、規章、標準和規范，保證全過(guò)程信息真實(shí)、準確、完整和可追溯。從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當經(jīng)所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)批準，依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求。

       ……

       原料藥生產(chǎn)企業(yè)應當按照核準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求。

       第九條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)應當自受理之日起三十日內，作出決定。

       經(jīng)審查符合規定的，予以批準，并自書(shū)面批準決定作出之日起十日內頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證；不符合規定的，作出不予批準的書(shū)面決定，并說(shuō)明理由。

       省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等有關(guān)規定組織開(kāi)展申報資料技術(shù)審查和評定、現場(chǎng)檢查。

       第十六條……

       原址或者異地新建、改建、擴建車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)的，應當符合相關(guān)規定和技術(shù)要求，提交涉及變更內容的有關(guān)材料，并報經(jīng)所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范符合性檢查，檢查結果應當通知企業(yè)。檢查結果符合規定，產(chǎn)品符合放行要求的可以上市銷(xiāo)售。有關(guān)變更情況，應當在藥品生產(chǎn)許可證副本中載明。

       第十九條 藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿(mǎn)，需要繼續生產(chǎn)藥品的，應當在有效期屆滿(mǎn)前六個(gè)月，向原發(fā)證機關(guān)申請重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。

       原發(fā)證機關(guān)結合企業(yè)遵守藥品管理法律法規、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范和質(zhì)量體系運行情況，根據風(fēng)險管理原則進(jìn)行審查，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿(mǎn)前作出是否準予其重新發(fā)證的決定。

       第二十四條 從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，按照國家藥品標準、經(jīng)藥品監督管理部門(mén)核準的藥品注冊標準和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按照規定提交并持

       續更新場(chǎng)地管理文件，對質(zhì)量體系運行過(guò)程進(jìn)行風(fēng)險評估和持續改進(jìn)，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。生產(chǎn)、檢驗等記錄應當完整準確，不得編造和篡改。

       第二十六條 從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。

       第三十五條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應當采取防止污染、交叉污染、混淆和差錯的控制措施，定期檢查評估控制措施的適用性和有效性，以確保藥品達到規定的國家藥品標準和藥品注冊標準，并符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范要求。

       第三十八條 藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應當每年進(jìn)行自檢，監控藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的實(shí)施情況，評估企業(yè)是否符合相關(guān)法規要求，并提出必要的糾正和預防措施。

       第四十三條 藥品上市許可持有人應當按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的要求對生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行管理和控制，并根據核準的生產(chǎn)工藝制定工藝規程。生產(chǎn)工藝變更應當開(kāi)展研究，并依法取得批準、備案或者進(jìn)行報告，接受藥品監督管理部門(mén)的監督檢查。

       分析：根據上面兩部重點(diǎn)法規的要求看，企業(yè)在藥品上市后，必須嚴格執行GMP規范。這不僅是企業(yè)日常行為的準則，也是官方定期檢查的準繩。

       ◆《藥品檢查管理辦法（試行）》對GMP執行要求

       在這份文件中，根據檢查性質(zhì)和目的，藥品檢查分為許可檢查、常規檢查、有因檢查、其他檢查。其中涉及GMP檢查的類(lèi)型包括許可檢查、常規檢查和有因檢查。

       第三部分：各省GMP檢查文件最新情況梳理

       到目前為止，共有6個(gè)省級局發(fā)布了針對GMP檢查實(shí)施的具體文件。詳細情況參見(jiàn)下表：

       通過(guò)閱讀和梳理上面表格中提到的文件，可以看出如下特點(diǎn)：

       ◆從上面文件題目可以看出，部分省局配套文件已經(jīng)是定稿文件；而部分省局文件是在國家局發(fā)布《藥品檢查管理辦法》之后發(fā)布的綜合配套文件，還處于征集意見(jiàn)階段。

       ◆從發(fā)布時(shí)間看，吉林省局的文件是在國家局發(fā)布《藥品檢查管理辦法》之前發(fā)布的，只涉及GMP檢查規定，內容還不全面，應該后續還會(huì )出臺配套文件。

       ◆遼寧省局的文件，整體布局和國家局文件相一致；但是對于哪些檢查需要采用GMP標準，寫(xiě)的不是很明確。而河南省局在這個(gè)方面相對較好，對于哪些檢查需要執行GMP標準，說(shuō)的比較具體。

       總結

       綜上所述，在2019年《藥品管理法》修訂和實(shí)施后，新的藥品檢查和監督體系在重新構建。盡管?chē)揖忠呀?jīng)發(fā)布了《藥品檢查管理辦法》，一些省局也逐步發(fā)布和落實(shí)配套文件；然而，從整體工作進(jìn)度看，很多省局對于重新構建檢查體系的工作思路還不清晰，還在研究過(guò)程中。預測2022年下半年這項工作會(huì )基本完成。

       參考文獻

       1- NMPA官網(wǎng)信息

       2- 各省局官網(wǎng)信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。