首先說明，如果你對無菌制藥法規(guī)很熟悉，對于無菌制藥工藝很熟悉，請不要閱讀此文，估計(jì)會浪費(fèi)你寶貴時(shí)間。
近期，網(wǎng)絡(luò)公開流傳中國2010版GMP附錄1無菌藥品內(nèi)部稿，參見下面截圖：
為了讓行業(yè)人士了解無菌GMP法規(guī)的最新進(jìn)展，以及這部正征集意見的無菌GMP附錄對中國無菌藥品的影響，特撰寫此文，分享自己的看法和認(rèn)知。另外，為了行文方便，本文將以技術(shù)專題方式來展開。
專題討論01-中國無菌GMP附錄1內(nèi)部稿適用范圍
為了清晰對比，可以看下面表格：
分析：在GMP附錄1適用范圍方面，中國GMP附錄1無菌藥品征集意見稿基本上完全對標(biāo)EU GMP附錄1（2022版）；但是要求內(nèi)容位置進(jìn)行了調(diào)整，調(diào)整到后面的244條。
提醒國內(nèi)生產(chǎn)類似產(chǎn)品（例如注射級輔料、注射級原料藥、液體產(chǎn)品）的企業(yè)，也需要學(xué)習(xí)和評估GMP附錄1無菌藥品的影響。
專題討論02-CCS影響范圍有哪些
經(jīng)過梳理，在這份征集意見稿里面，如下條款提到污染控制策略（CCS）。
分析：從上面表格內(nèi)容可以看出，附錄1無菌藥品征集意見稿引入CCS概念，而且覆蓋了影響產(chǎn)品微生物、內(nèi)毒素、顆粒相關(guān)的領(lǐng)域。
專題討論03-隔離器分類和RABS分類
根據(jù)附錄1無菌藥品征集意見稿的第二百四十五條術(shù)語部分的定義，封閉式隔離器和開放式隔離器定義如下：
◆密閉式隔離器系統(tǒng)通過與輔助設(shè)備的無菌連接實(shí)現(xiàn)物料轉(zhuǎn)移，而不是使用向周圍環(huán)境開口的方式，從而阻斷外部污染物進(jìn)入隔離器內(nèi)部。密閉系統(tǒng)在整個(gè)操作中保持密封狀態(tài)。
◆開放式隔離系統(tǒng)允許在操作過程中通過一個(gè)或多個(gè)開口連續(xù)或半連續(xù)地傳進(jìn)和進(jìn)出物料。開口的設(shè)計(jì)（如使用持續(xù)正壓）以阻斷外部污染進(jìn)入隔離器。
這部附錄1無菌藥品征集意見稿沒有對RABS進(jìn)行分類，然而根據(jù)2025年1月FDA發(fā)布的《Outsourcing Facility Inspections》提到：
Operators use glove ports, half suits or automation to access areas within the enclosure during filling. There are two types of RABS, “open” and “closed” RABS. The doors to a “closed” RABS are never opened during an operation. While an “open” RABS is designed to operate with doors always closed, on rare pre-defined circumstances the doors of the enclosure can be opened to perform certain interventions.
翻譯：在灌裝過程中，操作員使用手套端口、半身衣服或自動(dòng)化裝置進(jìn)入外殼內(nèi)的區(qū)域。RABS有兩種類型，“開放類型RABS”和“封閉類型RABS”。在操作過程中，“封閉類型RABS”的門永遠(yuǎn)不會打開。雖然“開放式RABS”設(shè)計(jì)為在門始終關(guān)閉的情況下運(yùn)行，但在極少數(shù)預(yù)先定義的情況下，可以打開外殼的門以便于執(zhí)行某些干預(yù)動(dòng)作。
分析：無菌企業(yè)應(yīng)該結(jié)合上述法規(guī)和指南，在建立CCS、采購關(guān)鍵設(shè)備和建立操作規(guī)程時(shí)，對自己使用的關(guān)鍵設(shè)施進(jìn)行明確和準(zhǔn)確定義、管理。
專題討論04-潔凈服管理
具體內(nèi)容參見下面表格：
分析：從上面內(nèi)容可以看出，如果要符合這些要求，制藥企業(yè)潔凈區(qū)人流通道需要重新布局；對潔凈服供應(yīng)商管理需要加強(qiáng)。
專題討論05-SUS系統(tǒng)管理
這版附錄1無菌藥品征集意見稿增加了一個(gè)單獨(dú)章節(jié)，專門介紹一次性系統(tǒng)的管理要求，內(nèi)容從225條到233條，共9條內(nèi)容。
對于一次性系統(tǒng)的驗(yàn)收，側(cè)重于供應(yīng)商評估和審計(jì)。另外，在對入廠的SUS系統(tǒng)驗(yàn)收時(shí)，需要分為入庫第一次驗(yàn)收和車間使用時(shí)的第二次驗(yàn)收。
專題討論06-BFS產(chǎn)品的管理
針對這種工藝，需要關(guān)注如下內(nèi)容：
◆聚合物原料的質(zhì)控要求
例如第二百一十二條應(yīng)驗(yàn)證擠出系統(tǒng)為成型容器提供適當(dāng)?shù)臒o菌保證的能力。應(yīng)在文件中定義和控制聚合物原料的取樣頻率、微生物負(fù)荷以及細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原水平（如適用），并在CCS中予以考慮。
◆無菌工藝BFS的人員更衣要求
例如第二百零八條用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的BFS 設(shè)備應(yīng)符合以下要求：
（一）用于無菌灌裝的往復(fù)式設(shè)備，型胚在環(huán)境中敞口，因此型坯擠出、吹塑和封口的關(guān)鍵區(qū)域、灌裝環(huán)境的設(shè)計(jì)和維護(hù)應(yīng)滿足A 級條件。
（二）用于無菌灌裝的旋轉(zhuǎn)式設(shè)備，型坯通常在成型后密閉于環(huán)境，型坯內(nèi)的灌裝環(huán)境的設(shè)計(jì)和維護(hù)應(yīng)滿足A 級條件。
（三）設(shè)備應(yīng)至少安裝在C 級環(huán)境中，且操作人員應(yīng)穿著A/B 級潔凈服。
分析：按照上面最新要求，BFS生產(chǎn)線需要對這個(gè)更衣特殊要求，進(jìn)行人流通道重新布局，設(shè)置穿戴A/B級潔凈服的房間。
總結(jié)
綜上所述，無菌企業(yè)需要高度關(guān)注這部正在征集意見的附錄1文件，并從現(xiàn)在開始，在建設(shè)無菌廠房、采購關(guān)鍵設(shè)備、尋找無菌CDMO開始，全面提升技術(shù)要求，避免以后被動(dòng)。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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