中藥產(chǎn)品是中國民族瑰寶之一，也是目前中國官方認可的治療藥物三大分類(lèi)之一的藥物。在世界很多地方，中藥也被某些藥政當局所承認。歐盟對于中藥產(chǎn)品的認可程度比較高，需要提醒的是，歐盟官方不太認可中藥中的動(dòng)物藥和礦物藥，而是主要認可植物藥。筆者對歐盟草藥產(chǎn)品問(wèn)答進(jìn)行翻譯，希望可以為中國中藥管理提供更多有益借鑒。
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問(wèn)題1：草藥茶中輔料的數量/百分比是否有限制?
答復：中草藥產(chǎn)品中輔料的使用根據指令2001/83/EC。
輔料方面的指南包括:
-委員會(huì )指南"人用醫藥產(chǎn)品標簽和包裝說(shuō)明書(shū)中的輔料"
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003412.pdf
"藥品上市申請文件中輔料的指南"
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003382.pdf
"抗氧化劑和抗菌防腐劑在醫藥產(chǎn)品中的應用指南"
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003408.pdf
制藥法規沒(méi)有提供傳統草藥產(chǎn)品中輔料使用的細節，因為藥品的質(zhì)量與傳統的使用無(wú)關(guān)。法規對草藥茶中輔料的數量/百分比沒(méi)有任何限制。
但是，HMPC的科學(xué)觀(guān)點(diǎn)如下:
-通常草藥茶中使用的輔料不超過(guò)3個(gè)(超過(guò)3個(gè)意味著(zhù)在質(zhì)量測試方面存在技術(shù)障礙)，而輔料不應占總重量的30%以上。
--如果市場(chǎng)授權持有者/傳統使用注冊持有者可以控制產(chǎn)品的質(zhì)量，并且由市場(chǎng)授權持有者/傳統使用注冊持有者對超過(guò)三種輔料的需要給出適當理由，那么草藥茶中超過(guò)3種輔料或輔料超過(guò)30%的總重量從公共衛生的角度就不會(huì )引起擔憂(yōu),。
問(wèn)題2：含有樟腦、左旋薄荷醇、1,8-桉樹(shù)腦、百里香酚或蕓香苷活性物質(zhì)的藥用產(chǎn)品是否可以作為傳統應用注冊？
答復：傳統的草藥產(chǎn)品只含有中藥材和/或中草藥制劑作為有效成分。有輔助作用的維生素和礦物質(zhì)可以存在。根據指令2001/83/EC，中草藥制劑是通過(guò)提取、蒸餾、表達、分餾、純化、濃縮或發(fā)酵等方法處理獲得的。
歐盟委員會(huì )澄清后，很明顯，本指令第一條中提到的可能的處理方法列表并非詳盡無(wú)遺，而且沒(méi)有定義純化的程度或濃度水平的限定值。
左旋樟腦、左旋薄荷醇、1,8-桉樹(shù)腦、百里香酚和蕓香苷在歐盟有很長(cháng)的藥用傳統，在中草藥產(chǎn)品中經(jīng)常與中藥材/中草藥制劑結合使用。考慮到這些成分的長(cháng)期使用以及還與中藥材和/或中草藥制劑結合，HMPC認為只要它們是草藥來(lái)源的，其質(zhì)量符合歐洲藥典的相應的專(zhuān)著(zhù)（在適當的情況下），而且產(chǎn)品本身滿(mǎn)足2001/83/EC指令中規定的傳統草藥產(chǎn)品的所有要求，那么這些化合物符合傳統用途注冊的要求。SmPC中特定成分的聲明應遵循歐洲藥典各個(gè)專(zhuān)著(zhù)的標題，或者其他國家藥典（歐洲藥典不存在時(shí)），或遵循其他常規命名的參考文獻。
目前，合成來(lái)源的物質(zhì)作為傳統草藥產(chǎn)品的活性成分仍然是不可接受的。
問(wèn)題3：含有蜂膠的藥品是否符合傳統應用注冊的條件?
答復：MPC認為蜂膠不符合指令2001/83/EC規定的中草藥材或中草藥制劑的法律定義。文獻將蜂膠歸類(lèi)為動(dòng)物來(lái)源的一種天然物質(zhì)。由于蜜蜂在采集過(guò)程的行為，因此不可能按照立法的要求將其精確地定義為植物部分和植物學(xué)二項式的名稱(chēng)。
此外，目前還不清楚蜜蜂收集的物質(zhì)是如何被改變的。因此，含有蜂膠的產(chǎn)品不符合傳統使用注冊的條件。應注意將傳統使用注冊程序的范圍擴大到"除草藥外，具有安全使用的悠久傳統，包括"動(dòng)物、礦物或金屬來(lái)源的物質(zhì)和微生物"（如蜂蜜、蜂王漿、蜂膠、魚(yú)油、礦物質(zhì)、微生物和其他物質(zhì)）。請參閱"歐盟委員會(huì )與歐洲議會(huì )關(guān)于報告的溝通"，該報告根據指令2001/83/EC第2a章的規定所獲得的經(jīng)驗，并根據指令2004/24/EC修訂，是關(guān)于適用于傳統草藥產(chǎn)品的具體規定。
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2008:0584:FIN:en:PDF
問(wèn)題4：簡(jiǎn)化注冊傳統中草藥產(chǎn)品中維生素和礦物質(zhì)的劑量是多少?
答復：指令2001/83 / EC第16a(2)條指出,"盡管有第1(30)的規定，中草藥產(chǎn)品中存在的維生素和礦物質(zhì)，其安全有確鑿的證據，只要維生素或礦物質(zhì)的作用對中藥活性成分是輔助的，就不得阻止產(chǎn)品進(jìn)行注冊[…] "
藥物立法對維生素和礦物質(zhì)的劑量沒(méi)有任何限制。
然而，HMPC的科學(xué)觀(guān)點(diǎn)是，考慮到典型的傳統中藥材/中草藥制劑的藥效學(xué)特征，與目前接受的每日建議攝取量值(RDA)相對應的維生素/礦物質(zhì)的劑量被認為是適當的，除非加以論證。超過(guò)歐盟其他科學(xué)委員會(huì )規定的安全限度的維生素/礦物質(zhì)的劑量，對于傳統的草藥產(chǎn)品來(lái)說(shuō)是不可接受的---來(lái)自《關(guān)于中藥材/中草藥制劑的固定組合的臨床評估指南》。
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003645.pdf
成員國的國家主管當局根據具體情況，對成員國的國家傳統使用注冊程序的資格作出決定。因此，申請人應與有關(guān)當局聯(lián)系進(jìn)行提交前對話(huà)，對話(huà)過(guò)程中，維生素和礦物質(zhì)的劑量問(wèn)題可以得以解決。
問(wèn)題5：中草藥產(chǎn)品的標簽或說(shuō)明書(shū)上提到"有機農業(yè)"是否可接受？
答復：指令2001/83 / EC第62條規定：外包裝和說(shuō)明書(shū)可以包含符號或象形圖，用于澄清第54和59（1）中提到的某些信息以及與產(chǎn)品特性相適應的其他對患者有用的信息，促銷(xiāo)性質(zhì)的任何元素除外。
考慮到2000年3月藥事委員會(huì )對這一問(wèn)題所采取的立場(chǎng)，HMPC認為"認證標志"，如"猶太教"和"清真"或"有機農業(yè)"標志是不可接受的，因為不認為它們是"健康信息"另外由于在包裝上增加附加物品的風(fēng)險需要對第62條的規定進(jìn)行限制性解釋。
然而，在某些成員國中，某些表達，包括符號和象形圖已經(jīng)成為表達某些信息的基礎。這些項目在歐盟委員會(huì )《人用藥品包裝信息指南》附件中有概述，并應出現在所謂的"藍盒子"中。
如需進(jìn)一步資料，請參考歐盟委員會(huì )的指南。
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/c/bluebox_02_2008_en.pdf
問(wèn)題6：根據指令2001/83/EC號第16a條的規定，印度阿育吠陀制劑申請時(shí)需要什么類(lèi)型的安全數據?
答復：指令2001/83/EC第16c(1)(d)條規定，"安全數據的書(shū)目審查與專(zhuān)家報告，以及如果主管當局有要求，應根據附加的要求，提供評估藥品安全所必需的數據"。
該立法不包括任何關(guān)于阿育吠陀醫藥產(chǎn)品的具體規定。阿育吠陀醫藥產(chǎn)品必須遵守與任何傳統草藥產(chǎn)品相同的要求。
應注意對幾種傳統醫學(xué)形式的陳述，包括阿育吠陀，注意事項在"歐盟委員會(huì )與歐洲議會(huì )關(guān)于報告的溝通"中，該報告根據指令2001/83/EC第2a章的規定所獲得的經(jīng)驗，并根據指令2004/24/EC修訂，是關(guān)于適用于傳統草藥產(chǎn)品的具體規定。
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2008:0584:FIN:en:PDF
問(wèn)題7：如何將我的產(chǎn)品與歐盟草藥專(zhuān)著(zhù)聯(lián)系起來(lái)，其中的中草藥制劑列于專(zhuān)著(zhù)中，并有"已確立的醫學(xué)用途"適應癥?
答復：在歐盟草藥專(zhuān)論中提到的"已確立的醫學(xué)用途"，草藥制劑的具體成分將被闡明。所列的特定中草藥制劑在已發(fā)表的臨床研究中證實(shí)是有效的。因此，申請人需要證明所提議的產(chǎn)品含有一種與在專(zhuān)著(zhù)中所列的制劑類(lèi)似的中草藥制劑。為了證明可比較性，申請人需要解決以下問(wèn)題:
-與目標產(chǎn)品有等效強度和劑量*。
-相同或類(lèi)似的給藥途徑。
-同樣的植物物種
-相同的植物部分
-同樣的萃取溶劑具有相同的濃度。
-相同或類(lèi)似的DER**。
-相同的物理狀態(tài)
注1：*這里目標產(chǎn)品其草藥成分是一種標準制劑，或者是對活性標記物的量化，因此在證明產(chǎn)品"等效強度"的時(shí)候應該考慮到這一點(diǎn)。應該考慮到在SPC中草藥產(chǎn)品/中草藥傳統產(chǎn)品中藥材和中草藥制劑的申報指南（EMEA/HMPC/CHMP/CVMP/287539/2005）.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003272.pdf
注2：**對于DER，可能會(huì )有一定的靈活性，因為通常公開(kāi)的文獻不包括DER的全部細節。
在可能的情況下，將所提議的產(chǎn)品與參考文獻中引用的產(chǎn)品進(jìn)行比較將是重要的證據。
雖然生物等效性的概念可能認為適用于某些草藥產(chǎn)品，但CHMP指南中概述的一般原則并不適用于大多數草藥產(chǎn)品，因為活性成分通常不象化學(xué)實(shí)體那樣有明確的定義。然而，對于草藥制劑，發(fā)揮療效的成分已知的情況下，將生物等效性原則應用于基于實(shí)例的指導原則是可行的(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr** 生物等效性研究指南)。在這種情況下，生物等效性的概念是可用的。
根據產(chǎn)品，其他生物制藥方面也可能需要考慮。例如，對于固體口服劑型，溶解度和溶解特性的比較可能是合適的，特別是在存在具有已知治療活性或活性標志物的活性成分的情況下。
對于局部作用的產(chǎn)品，應根據具體情況考慮現有的指導方針(CPMP/EWP/239/95對包含已知成分的局部作用產(chǎn)品的臨床要求)。
對于含有類(lèi)似于專(zhuān)著(zhù)中所述的草藥制劑的產(chǎn)品，可比性可能需要橋接研究來(lái)解決與非臨床毒理學(xué)和臨床安全性/功效有關(guān)的問(wèn)題。如果相似性不能令人滿(mǎn)意地證明，可能需要完整的非臨床和臨床數據包。
問(wèn)題8：如何將我的產(chǎn)品與歐盟草藥專(zhuān)著(zhù)聯(lián)系起來(lái)，其中的中草藥制劑列于專(zhuān)著(zhù)中，并有"傳統藥用"適應癥?
答復：在歐盟草藥專(zhuān)論中提到的"傳統藥用"，將標明具體制劑的特定劑量。特定的草藥制劑已列入專(zhuān)著(zhù)，因為它們已被證明符合標準并有文獻記載的傳統用途。
申請人需要證明所提議的產(chǎn)品含有一種草藥制劑，該制劑與專(zhuān)著(zhù)中列出的制劑相對應。
當某一申請中涉及一種未在專(zhuān)著(zhù)中提到的草藥制劑時(shí)，在某些條件下仍可參考專(zhuān)著(zhù)。考慮到該產(chǎn)品不是基于已證實(shí)的療效，而是基于傳統藥用，所以在選擇制劑時(shí)更大的靈活性是可以接受的。例如，如果某一專(zhuān)著(zhù)中列出了一系列的酒精提取物，例如，西番蓮25%，45%，70%，那么提及的產(chǎn)品基于任何25～70%范圍內的提取物是可以接受的。同樣，許多傳統提取物的DERS往往沒(méi)有充分的記錄，因此可以采取一種實(shí)用的方法，例如采用在專(zhuān)著(zhù)中已經(jīng)接受了的一系列的DERs。
但是，在所有情況下，都需要相同的植物/植物部位。
所提議的產(chǎn)品中草藥成分的測定方法應與專(zhuān)著(zhù)中所述一致。
某一專(zhuān)著(zhù)所指的是液體提取液時(shí)，相應的干提取液通常是可以接受的。
如果萃取溶劑和/或濃度與專(zhuān)著(zhù)中給出的不同，則必須使用適當的分析數據來(lái)證明可比性，例如色譜圖譜和標記物含量。
傳統藥用在沒(méi)有專(zhuān)著(zhù)的情況下，參考資料可能也適用于在歐盟市場(chǎng)上的一種相應的傳統草藥產(chǎn)品。
問(wèn)題9：在最近加入歐盟的成員國中，符合30年藥用要求的草藥產(chǎn)品是否符合簡(jiǎn)化注冊程序(或傳統用途注冊)?
答復：是的，申請人通知2A卷第1章(修訂5 - 2015年7月)的第3.4條("傳統草藥產(chǎn)品注冊程序") http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/a/vol2a_chap1_201507.pdf - hereinafter "NtA Volume 2A Chapter 1")指出：
根據指令2001/83 / EC第16c(1)(c)，應有參考文獻或專(zhuān)家的證據，說(shuō)明所討論的藥物的效果或相應的產(chǎn)品有已在申請日期前至少30年，包括在歐盟內至少15年的藥物使用。在一個(gè)新成員國領(lǐng)土上發(fā)生的醫療用途應考慮到第16c(1)(c)的適用，即使它是在該成員國加入歐盟之前部分或全部發(fā)生的。"
因此，一個(gè)成員國的一種草藥產(chǎn)品或相應產(chǎn)品的15年(或以上)的藥物使用(由有關(guān)的參考文獻或專(zhuān)家證據支持)的期限，應考慮到作為傳統用途登記的目的在歐盟內履行至少15年的藥物使用條件，不論在該成員國加入歐盟之前，是否已全部或部分地使用該藥物。此外，如果該草藥產(chǎn)品僅在該成員國使用至少30年而不考慮該成員國加入歐盟的日期，則應考慮滿(mǎn)足至少30年的藥物使用要求。
問(wèn)題10：中草藥產(chǎn)品在冰島、列支敦士登和挪威(即EEA EFTA州)藥用30年是否符合簡(jiǎn)化注冊程序的條件?
答復：是的。根據指令2001/83/EC 第16c(1)(c)，"應有參考文獻或專(zhuān)家的證據，說(shuō)明所討論的藥物的效果或相應的產(chǎn)品有已在申請日期前至少30年，包括在歐盟內至少15年的藥物使用" 在聯(lián)盟內，應隨傳統用途注冊申請一起辦理。
如NtA（申請人通知）2A卷第1章第2節所述，挪威、冰島和列支敦士登通過(guò)歐洲經(jīng)濟區協(xié)定，通過(guò)了"完整的關(guān)于醫藥產(chǎn)品的聯(lián)盟，并因此成為歐盟程序的締約。在本章中，提及的歐盟成員國應包括挪威、冰島和列支敦士登。因此，2001/83/EC指令第16c(1)(c)的目的，歐盟應被理解為包括EEA的所有國家(包括EEA EFTA洲)。在EEA國家領(lǐng)土上發(fā)生的藥物使用應考慮到傳統用途登記的目的，不論它們何時(shí)加入EEA。此外，如果草藥產(chǎn)品僅在EEA EFTA州(或更大的EEA EFTA州)中使用至少30年，則應考慮滿(mǎn)足至少30年的藥用要求。
問(wèn)題11：在加入歐盟之前，已被廣泛使用了10年的藥物產(chǎn)品是否可以根據指令2001/83/EC第10a條的規定證明其"廣泛使用"?
答復：是的。如NtA（申請人通知）2A卷第1章第5.4所述，根據2001/83/EC修正案第10a條，如果可以證明一種藥物的活性物質(zhì)在歐盟內至少使用10年已經(jīng)得到了良好的藥用，有公認的療效和可接受的安全水平，那么可以通過(guò)詳細地引用已發(fā)表的科學(xué)文獻（公共領(lǐng)域中的信息）來(lái)代替臨床前試驗和臨床試驗的結果。在這方面，應適用指令2001/83/EC附件一所概述的明確的藥用示范的具體規則。
NtA（申請人通知）2卷第1章5.4節也指出,"在一個(gè)新的成員國領(lǐng)土上發(fā)生的廣泛的醫療用途(廣泛使用)會(huì )考慮到適用第10a條的目的，即使它在該國家加入之前部分或全部發(fā)生"。
問(wèn)題12：在EEA EFTA廣泛使用了10年的藥物，是否可以按照2001/83/EC指令第10a條的規定證明其已被廣泛使用?
答復：是的，這是可以設想的。然而，在指令2001/83／EC附錄I的條件下，證實(shí)一個(gè)廣泛使用藥物的標準，也要考慮到物質(zhì)使用的定量方面，同時(shí)考慮到物質(zhì)在實(shí)踐中所用的程度，在地理基礎上使用程度和使用藥物警戒或其他方法監測物質(zhì)的使用程度。在這方面，僅在列支敦士登(由于其人口的規模)市場(chǎng)上出現這種藥物可能無(wú)法僅憑其本身就足以證明為2001/83/EC指令第10a條中廣泛使用的藥物。
問(wèn)題13：組成瑞士上市許可的基礎數據是否可以按照2001/83/EC指令第10a條的規定證明其已被廣泛使用?
答復：NtA（申請人通知）2卷第1章第2節指出"瑞士和列支敦士登之間的雙邊協(xié)議的申請中，瑞士上市許可在列支敦士登自動(dòng)生效。這種互認在瑞士和列支敦士登的關(guān)稅同盟之外沒(méi)有任何作用。因此,由瑞士當局授予的上市許可而且得到列支敦士登認可,而瑞士不適用歐盟醫藥法律,因此該上市許可不能被視為根據歐盟立法而授予的藥品上市許可，尤其不能被視為歐盟數據排他性/市場(chǎng)保護的起點(diǎn)。
為了證明其廣泛使用, NtA（申請人通知）2卷第1章5.4節指出,"必須提供證據證明一種成分在10年期間被廣泛使用，盡管"藥物使用"并不僅僅意味著(zhù)"作為一種授權的藥物產(chǎn)品使用，因此即使沒(méi)有上市許可，也可以提交藥物使用證明。"
根據2001/83/EC指令第10a條的規定，瑞士上市許可的數據可以作為支持數據提供，以證明已得到廣泛使用，但"這不能取代在這10年期間證實(shí)其廣泛使用的必要性"。在有關(guān)的情況下，應考慮到疾病的流行情況，并在按照NtA（申請人通知）2卷第1章5.4節證明這種廣泛使用時(shí)考慮到這種情況。在任何情況下，需要證明系統以及廣泛使用時(shí)應考慮到EEA的使用時(shí)間和范圍，以及其他標準。
問(wèn)題14：歐盟的專(zhuān)著(zhù)是否等同于產(chǎn)品特性的總結（SMPC）？
答復：不。產(chǎn)品特性總結(SmPC)規定了在國家、分散化、相互承認或集中申請程序的評估過(guò)程中提煉出來(lái)的藥物的一致立場(chǎng)。SmPC是醫療專(zhuān)業(yè)人員了解如何安全有效地使用該藥物的基礎。
歐盟專(zhuān)著(zhù)或"專(zhuān)著(zhù)"是HMPC評價(jià)與中藥材和/或其制劑有關(guān)的安全性和功效性數據的結果，被用作（傳統）草藥產(chǎn)品的活性物質(zhì)。專(zhuān)著(zhù)連同支持文件一起出版，包括評估報告，包括所有有關(guān)中藥材和/或其制劑藥用的可用數據的評論。
在申請程序內，申請人可向國家主管當局提供補充數據，以補充在編寫(xiě)專(zhuān)著(zhù)期間所評估的文件。例如，對于特定申請中(傳統的)草藥產(chǎn)品制劑，可以提供額外的信息，例如對皮膚使用的半固態(tài)制劑的局部耐受性。因此，這樣的專(zhuān)著(zhù)不能被認為等同于成品藥物的SmPC，但它構成了所需的個(gè)別藥物產(chǎn)品信息的基礎，如SmPC和包裝說(shuō)明書(shū)(PL)。此外，SmPC和PL中的措辭應該與當前版本的產(chǎn)品信息模板和相應的指南一致。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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