中國是中藥的發(fā)源地和主要生產(chǎn)國家。隨著(zhù)歷史的發(fā)展，中藥隨著(zhù)華人的足跡也開(kāi)始向全球擴展。歐盟境內使用中藥的歷史也具有很長(cháng)時(shí)間。但是不同的是，歐盟各國藥政當局對于中藥管理和中國對于中藥管理有一定差距：第一就是歐盟把傳統中藥的一部分擯棄掉，只選擇植物藥來(lái)作為藥品來(lái)使用和管理；而對于礦物藥和動(dòng)物藥，出于保護動(dòng)物和人體安全考慮，不認可中藥中的礦物藥組分和動(dòng)物來(lái)源組分。第二方面，即使采用植物藥，歐盟官方也認為植物藥組方盡量簡(jiǎn)單；一般植物藥制劑的藥材來(lái)源不超過(guò)3種，過(guò)多處方組分形成的復雜效應是很難控制和評價(jià)的。
自2003年歐盟實(shí)施植物藥簡(jiǎn)化注冊以來(lái)，隨著(zhù)注冊要求提高，中國境內的制藥企業(yè)產(chǎn)品在歐盟以藥品身份注冊的植物藥愈發(fā)減少，目前不超過(guò)10種；這顯然和中國作為中藥發(fā)源地和中藥生產(chǎn)大國不相稱(chēng)。為了更好的讓中國中藥企業(yè)了解歐盟對于傳統植物藥的管理政策，筆者對歐盟《Questions & Answers on the EU framework for (traditional) herbal medicinal products, including those from a 'non-European' tradition》進(jìn)行編譯和解讀，希望可以對國內企業(yè)有所裨益。這份政策問(wèn)答包含24個(gè)技術(shù)問(wèn)題，分為三部分進(jìn)行介紹。
根據這份文件的結果，問(wèn)題1-7主要介紹歐盟境內植物藥管理的法規。
問(wèn)題1：在歐盟境內，我們在哪里可以找到中草藥產(chǎn)品立法和卷宗材料的要求？
答案1：歐盟的藥品立法可以在歐洲委員會(huì )的網(wǎng)站找到：
http://ec.europa.eu/health/human-use/index_en.htm
歐盟醫藥部門(mén)立法的主體是在第1卷和第5卷出版物《歐盟藥品管理規則》匯編的。基本立法由其它卷（2-4，6-10）中發(fā)表的一系列指導方針支持。10卷構成了所謂的Eudralex。
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm
上述出版物的第2卷被稱(chēng)為《通知申請人》(NtA)。歐洲委員會(huì )已與各成員國主管當局和歐洲藥物管理局(EMA)協(xié)商，編寫(xiě)了一份有關(guān)程序和監管要求的監管指南清單。NtA不具有法律約束力，也不一定代表歐盟委員會(huì )的最終意見(jiàn)。因此，如果有疑問(wèn)，應參照適當的歐盟指示和條例。
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-1/index_en.htm
在第2A卷第1章中，詳細解釋了營(yíng)銷(xiāo)授權程序，并描述了不同的程序，包括傳統草藥產(chǎn)品的程序。
在提交營(yíng)銷(xiāo)授權申請時(shí)，申請人必須在卷宗的管理模塊1中注明提交卷宗的申請類(lèi)型。
申請類(lèi)型參見(jiàn)問(wèn)題5。
第1章提供了關(guān)于挪威、冰島和列支敦士登對歐盟(歐盟28個(gè)成員國、挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經(jīng)濟區)藥品批準的決定的信息。
問(wèn)題2：什么是中草藥產(chǎn)品、中草藥材和中草藥制劑?
回答2：定義見(jiàn)指令2001/83/EC第1章:中草藥產(chǎn)品: 任何含有一種或多種中草藥材或一種或多種草藥制劑作為活性成分的藥物產(chǎn)品，或一種或多種中草藥材與一種或多種草藥制劑相結合的任何藥用產(chǎn)品。
中草藥材：主要為整株、破碎或切割植物、植物部分、藻類(lèi)、真菌、地衣等未經(jīng)加工的，通常為干燥的形式，但有時(shí)是新鮮的。某些未經(jīng)過(guò)特殊處理的分泌物也被認為是草藥。
中草藥材是由所用的植物部分和根據二項系統(屬、種、變種和作者)的植物學(xué)名稱(chēng)精確定義的。
中草藥制劑:通過(guò)對中草藥材進(jìn)行萃取、蒸餾、表達、分餾、純化、濃縮或發(fā)酵處理而得到的制劑。
這些成分包括粉狀或粉末狀的中草藥、酊劑、提取物、精油、榨出的果汁和經(jīng)過(guò)處理的分泌物。
問(wèn)題3：在這個(gè)問(wèn)答文件的框架中，"非西方醫學(xué)體系"含義是什么？
回答3：在一份"根據指令2001/83/EC（修訂后為指令2004/24）第2a章的規定獲得的經(jīng)驗,適用于傳統草藥產(chǎn)品的具體條文的報告"（ COM (2008)-584）中,歐盟委員會(huì )提到了一些非歐洲醫學(xué)系統，其中傳統的中草藥經(jīng)常用到:印度阿育吠陀醫學(xué)、中醫藥(TCM)以及漢方醫學(xué)（Kampo）、韓國、蒙古、泰國、藏、Unani和越南傳統藥物。
在歐洲委員會(huì )的報告中，阿育吠陀醫學(xué)和傳統中醫被引用為非西方傳統醫學(xué)體系的例子。這些藥物體系在世界其他地區已經(jīng)存在了幾個(gè)世紀，并且有自己的特定產(chǎn)品，其中一些可以作為歐盟的傳統草藥產(chǎn)品。
根據指令2001/83/EC-人用藥品，歐盟的立法規定了對傳統草藥產(chǎn)品的具體要求。這項立法規定了在市場(chǎng)上放置產(chǎn)品的程序，是基于特定產(chǎn)品的方法，并沒(méi)有規范傳統醫學(xué)的做法。
問(wèn)題4：什么是傳統的草藥產(chǎn)品?
回答4：傳統草藥產(chǎn)品是人用的草藥產(chǎn)品，滿(mǎn)足第2001/83/EC號指令第16a(1)條規定的條件:
1、它們有專(zhuān)門(mén)針對傳統草藥產(chǎn)品的適應癥，根據其組成和用途，可以在沒(méi)有醫生的指導下用于診斷或處方或監測治療的情況下使用;
2、它們根據指定的規格和劑量有專(zhuān)門(mén)的給藥途徑。
3、它們是口服、外用和/或吸入制劑；
4、第16c(1)(c)條規定的傳統使用期限已過(guò)。這意味著(zhù)，在申請日期之前的至少30年期間，該草藥產(chǎn)品已在醫學(xué)上使用，包括在歐盟內至少15年;
5、草藥產(chǎn)品傳統使用的數據是充分的;特別是該產(chǎn)品在規定的使用條件下證明不具有危害性，在長(cháng)期使用和經(jīng)驗的基礎上，藥物的藥理作用或功效是合理的。
第16a(2)補充說(shuō)明，中草藥產(chǎn)品中存在的維生素或礦物質(zhì)，其安全性應有確鑿的證據，只要維生素或礦物質(zhì)的作用按照指定聲明的指示對中藥的活性成分是輔助的，就不得阻止產(chǎn)品基于傳統使用的注冊資格。
問(wèn)題5：中草藥產(chǎn)品申請可能采用哪種法律依據/類(lèi)型?
答：不同的申請類(lèi)型在NtA第2A卷第1章的第5節"申請類(lèi)型"中有描述。
有關(guān)申請的法律依據的指南可在EMA網(wǎng)站上找到: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000021.jsp&mid=WC0b01ac0580022711
有關(guān)草藥產(chǎn)品的法律依據的例子有:
第8(3)-完整/獨立的申請:根據指令2001/83/EC第8(3)條，完整的申請，需要提交藥檢、非臨床試驗和臨床試驗的結果。這種類(lèi)型的申請(法律依據) 以中草藥產(chǎn)品為例必須按照一種新中藥材/中草藥制劑來(lái)進(jìn)行。這種申請可能包括申請人所做的有限的非臨床和臨床研究報告與參考文獻相結合（所謂的"全混合申請-也可參見(jiàn)指令附件1第II.7部分的混合市場(chǎng)授權申請）。
第10a--已確立的申請:根據指令2001/83 / EC的10a條, 如果能證明一個(gè)醫藥產(chǎn)品的活性物質(zhì)在歐盟范圍內已經(jīng)行之有效（WEU）至少10年以上，具有確認的療效和可接受的安全水平，用詳細的已發(fā)表的科學(xué)文獻(公共領(lǐng)域可獲得的信息)替代非臨床和臨床試驗的結果是可能的。
關(guān)于WEU的具體指南可以在指示2001/83/EC附錄1的第II.1部分中找到。
注：這兩類(lèi)申請都需要一份"完整檔案"，并在此基礎上評估質(zhì)量、安全性和有效性。這種申請不包括至少30年的藥物使用證明的要求，包括在歐盟至少15年，作為替代人類(lèi)試驗和臨床試驗的臨床證據。
第16a中藥產(chǎn)品的傳統使用注冊:
為了克服各成員國在以統一的方式對傳統草藥產(chǎn)品申請藥物立法時(shí)遇到的困難，2004年推出了簡(jiǎn)化注冊程序。
簡(jiǎn)化程序允許中草藥產(chǎn)品注冊時(shí)無(wú)需安全性和有效性試驗的詳細情況和文件,前提是有足夠的證據證明藥用產(chǎn)品至少應用30年的時(shí)間,包括在歐盟至少15年。根據長(cháng)期使用和經(jīng)驗，草藥產(chǎn)品的功效被認為是合理的。如果根據傳統使用的信息，草藥產(chǎn)品在特定的使用條件下是無(wú)害的，那么非臨床試驗是不必要的。然而，即使是長(cháng)期的傳統(在歐盟內部或外部)也不排除可能存在對產(chǎn)品安全性的擔憂(yōu)，因此主管當局有權要求評估安全性所有必要的數據。
由于中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量方面與傳統用途無(wú)關(guān)，因此在申請文件的質(zhì)量部分所要求的必要的物理化學(xué)、生物和/或微生物測試方面沒(méi)有任何減少。產(chǎn)品應符合歐洲藥典專(zhuān)著(zhù)和/或成員國藥典的質(zhì)量標準。也可參見(jiàn)問(wèn)答18。
在質(zhì)量要求方面已經(jīng)制定了許多科學(xué)指導方針。它們可以在這里找到:
問(wèn)題6：是否可能將不同類(lèi)型的申請需求組合在一個(gè)申請中?
回答6
不，這是不可能的。申請人提交一份申請文檔時(shí)，必須在文件的管理模塊1中注明提交卷宗的法律依據。法律依據的選擇由申請人決定，但只能選擇其中的一個(gè)法律依據。
如果在質(zhì)量、安全性和有效性的證明上對一份完整的文檔進(jìn)行評估，傳統的使用并不是科學(xué)評估的主要證據，盡管申請人可以選擇將傳統用途的信息作為支持性數據。
問(wèn)題7：中草藥產(chǎn)品的哪個(gè)適應癥是在強制性的集中程序下進(jìn)行評估?
回答7：對某些藥品來(lái)說(shuō)，集中程序是強制性的，對其他藥品則是可選的。
對含有一種新活性物質(zhì)的藥物(在歐盟條例(EC) No 726/2004生效之日未獲得授權，即2005年11月20日)治療如下疾病中的一種，就是強制的:
o獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS, HIV感染)
o癌癥
o神經(jīng)退行性疾病(包括癡呆和阿爾茨海默病)
o糖尿病
o自體免疫疾病和其他免疫功能障礙。
o病**疾病
含有一種新的活性物質(zhì)的草藥產(chǎn)品適應癥必須根據完整的申請，按照集中的程序進(jìn)行評估。根據他們的定義，這些適應癥在任何申請中被排除在"傳統草藥產(chǎn)品"之外："傳統中草藥產(chǎn)品"是在沒(méi)有醫生的指導下用于診斷或處方或監測治療的情況下使用的產(chǎn)品。
在給定的適應癥中已獲得孤兒藥地位的中草藥產(chǎn)品會(huì )通過(guò)集中程序進(jìn)行評估。
關(guān)于孤兒藥產(chǎn)品的指南在EMA的網(wǎng)站可以找到：
對于含有新活性物質(zhì)的其他藥物而言，它是可選的，并且在其要求下，申請人表明它有明顯療效、科學(xué)或技術(shù)創(chuàng )新，或者在歐盟層面獲得符合患者利益的授權。
在文件的"集中程序的強制性范圍的科學(xué)及工作定義"(EMA/CHMP/121944/2007)和EMA預提交指導中，可以找到進(jìn)一步的指南:
（未完待續）
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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