生物類(lèi)似藥，也被稱(chēng)為生物仿制藥，是指與已批準的生物原研藥相似的一種生物藥（包括疫 苗、血液及血液成分、體細胞、基因治療、組織和重組治療性蛋白等）。它是在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的原研藥（參比生物制品）具有相似性的治療用生物制品。

       美國是全球生物制藥行業(yè)的領(lǐng)跑者，FDA也是全球藥政監管政策的風(fēng)向標；多年以來(lái)FDA對生物類(lèi)似藥一直秉持嚴格謹慎的態(tài)度，為了推動(dòng)生物醫藥的長(cháng)足發(fā)展，制訂了一系列的政策及指南文件，鼓勵生物類(lèi)似藥的快速發(fā)展，以降低消費者的成本。

       下表匯總了FDA發(fā)布的針對生物類(lèi)似藥的關(guān)鍵法規：

       在前面發(fā)表的《FDA GDUFA III最新進(jìn)展和影響分析》一文中，我們已經(jīng)介紹了美國的用戶(hù)付費制度的基本來(lái)歷以及用戶(hù)付費制度的發(fā)展情況。BsUFA（生物類(lèi)似藥用戶(hù)付費法案）由美國國會(huì )首次頒布于2012年（授權日期為2012.10.1-2017.9.30），5年重新授權（reauthorized）一次，該法案授權FDA可評估和收取評估和收取生物類(lèi)似產(chǎn)品的費用。 2017年BsUFA（生物類(lèi)似藥用戶(hù)付費法案）第二次授權（BsUFA-II），授權有效期至2022年9月30日。2022年9月30日BsUFA（生物類(lèi)似藥用戶(hù)付費法案）再次重新授權（BsUFA -III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。

       本文給大家詳細講解BsUFA -III各項收費的具體情況。

       下面是2023財年和2022財年生物類(lèi)似藥用戶(hù)付費法案對各項目的收費對比，供大家參考。通過(guò)對比我們可以看到，2023財年生物類(lèi)似藥申請費和項目費用仍舊保持與上一財年持平，生物類(lèi)似藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)費(BPD)再次有所下調，初始BPD費、年度BPD費用以及重新激活費下降17.2%）。這也是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)費（BPD）連續多年下降（圖2），下降幅度最大的是從2021財年到2022財年，下降幅度達44.3%，從中我們看出生物類(lèi)似藥領(lǐng)域一直處于蓬勃發(fā)展的局面。

       確定每個(gè)財年生物類(lèi)似藥各項收費的時(shí)候,FDA會(huì )利用最近三個(gè)財年生物類(lèi)似藥的申請提交數量。根據現有信息，FDA估計在2023財年將收到8份需要臨床數據才能獲得批準的生物類(lèi)似藥申請，以及零個(gè)不需要臨床數據的申請。另外FDA預計2023財年將有72項項目費用。

       而對于BPD費用，在2023財年，FDA估計大約23.5個(gè)新的BPD計劃，沒(méi)有重新激活（單個(gè)重新激活被加權為兩個(gè)BPD費用），另外大約97.75個(gè)BPD計劃要支付每年的BPD費用，從而得出2023財年將收取的BPD費總計121個(gè)（四舍五入估計值）。

       圖1 FY 2022 and FY 2023 User Fee Rates

       圖2 近五年BsUFA費用調整對比

       2023財年BPD和/或項目費用的年度費用清單已于2022年10月14日通過(guò)電子郵件發(fā)送給了BPD項目的發(fā)起人以及符合項目費用條件的生物類(lèi)似產(chǎn)品申請人。全額費用應于2022年11月14日完成付款。

       1-生物類(lèi)似藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)費用

       生物類(lèi)似藥研發(fā)計劃（biosimilar biological development, 簡(jiǎn)稱(chēng)BPD）是FDA為加快生物類(lèi)似藥審批過(guò)程特別推出的一項計劃，用以促進(jìn)生物類(lèi)似藥和可替代產(chǎn)品的快速發(fā)展。通過(guò)參加此計劃，FDA向生產(chǎn)商提供詳細且基于特定產(chǎn)品的建議。

       在FDA的BPD計劃中，會(huì )對產(chǎn)品進(jìn)行評估。BPD費用包括初始BPD費用、年度BPD費用和重新激活費用。

       初始BPD費用是一項一次性的費用，是用以評估申辦方以進(jìn)入BPD項目。申辦方可以通過(guò)以下兩種方式之一進(jìn)入BPD計劃：

       ◆申辦方向FDA提交一份產(chǎn)品BPD會(huì )議的會(huì )議請求（這個(gè)首次咨詢(xún)會(huì )議是不收費的）；

         或

       ◆申辦方提交一份研究性新藥申請（IND）的臨床方案，描述FDA確定的旨在支持生物仿制藥申請的調查。

       初始BPD費用應在FDA批準產(chǎn)品的首次BPD會(huì )議后7個(gè)自然日內支付，或在FDA確定擬支持生物類(lèi)似產(chǎn)品申請的產(chǎn)品提交IND后7天內支付，以先發(fā)生者為準。

       年度BPD費用是從申辦方支付初始BPD費用后的下一個(gè)財政年度開(kāi)始，申辦方必須在每個(gè)財政年度為產(chǎn)品支付年費。

       年度BPD費用應在每個(gè)財政年度的10月1日或之后的第一個(gè)工作日繳納，或在規定該年度此類(lèi)費用的收取和義務(wù)的撥款法案頒布后的第一個(gè)工作日繳納，以較晚者為準，除非申辦方已停止參與該產(chǎn)品的BPD計劃，或已提交接受備案的產(chǎn)品的生物類(lèi)似藥申請。

       如果申辦人已停止參與某產(chǎn)品的BPD計劃，他希望再次與FDA合作開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥，那么就必須支付重新激活費，以恢復參與該產(chǎn)品的BPD計劃。

       重新激活費應在FDA批準產(chǎn)品BPD會(huì )議后7個(gè)自然日內繳納，或在FDA確定擬支持生物類(lèi)似產(chǎn)品申請的產(chǎn)品提交IND后7個(gè)自然日內到期（以先發(fā)生者為準）。一個(gè)財政年度的重新激活費用將等于該財政年度確定的年度BPD費用的兩倍。從申辦人支付重新激活費用后的下一財年開(kāi)始，申辦人必須支付年度BPD費用。

       如果申辦方想停止參與BPD計劃的請求可通過(guò)ESG提交至FDA或郵寄至以下地址：

       Food and Drug Administration

       Center for Drug Evaluation and Research

       Central Document Room

       5901-B Ammendale Road

       Beltsville, MD 20705-1266

       具體地，申辦方可在上一財政年度的8月1日或之前通知FDA，停止參與產(chǎn)品的BPD計劃，自財政年度的10月1日起生效,具體分以下兩種情況：

       如果申辦方尚未提交IND，應通過(guò)向FDA提交書(shū)面聲明，表明申辦方目前無(wú)意將該產(chǎn)品進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為生物類(lèi)似藥。申辦方應給FDA發(fā)送信函CDERCollections@fda.hhs.gov，并在信函中包含以下信息：申辦方的聯(lián)系信息，包括姓名、地址、電子郵件和電話(huà)號碼、信函頂部標識為"停止參與BPD計劃的請求"、產(chǎn)品名稱(chēng)、IND預編號。

       如果申辦方已經(jīng)提交了IND并希望停止參與BPD計劃，應根據聯(lián)邦法規第21篇第312部分撤回產(chǎn)品的IND，此外，申辦方還應向FDA提交一份書(shū)面請求，要求其停止參與上述BPD計劃，并提交副本至CDERCollections@fda.hhs.gov.

       需提請注意的是，8月1日是截止期限，如果FDA在財年的8月1日后收到停止參與BPD計劃的請求，下一財年還需繳納年度BPD費用。

       一般情況下，FDA不會(huì )退還任何BPD費用（初始、年度或重新激活），除非FD&C法案第744H（a）（1）（B）（iv）條另有規定。

       2-申請費用

       申請費是FDA對每種生物類(lèi)似藥申請進(jìn)行評估時(shí)收取的用戶(hù)費用,分兩種情況:

       需要安全性或有效性的臨床數據（對比生物利用度研究除外）才能獲得批準的生物類(lèi)似產(chǎn)品申請評估為全額申請費。

       不需要安全性或有效性的臨床數據（對比生物利用度研究除外）進(jìn)行批準的生物類(lèi)似產(chǎn)品申請評估為全額申請費的一半。

       申請費應在提交申請時(shí)繳納,一般申請費不會(huì )減少。

       如果某申請人提交了一份生物類(lèi)似產(chǎn)品申請,并且支付了申請費用,接受了備案,但未經(jīng)批準或撤回（無(wú)棄權），那么此人（或該人的被許可人、代理人或繼任者）提交同一產(chǎn)品的生物類(lèi)似申請就不需要再支付申請費了。

       生物類(lèi)似產(chǎn)品申請這一術(shù)語(yǔ)不包括以下幾種情況:

       1）生物類(lèi)似產(chǎn)品的補充申請

       2）根據PHS法案第351（k）節提交的申請，該申請引用1992年9月1日前批準的局部使用的牛血產(chǎn)品作為參考產(chǎn)品，或在此日期前批準的大量非腸道藥物產(chǎn)品

       3）根據PHS法案第351（k）條提交的關(guān)于

       o輸血用全血或血液成分

       o體外診斷生物產(chǎn)品

       o僅用于進(jìn)一步制造的生物產(chǎn)品

       4）州或聯(lián)邦政府實(shí)體根據PHS法案第351（k）條提交的非商業(yè)分銷(xiāo)產(chǎn)品的許可申請

       3-項目費用

       生物類(lèi)似藥項目費用是每年對每種符合條件的生物類(lèi)似藥進(jìn)行評估。對于截至該財年10月1日批準的生物藥申請中確定的每種生物類(lèi)似藥，如果該產(chǎn)品未出現在停產(chǎn)生物類(lèi)似藥名單上（截至該財年10月1日），則向生物類(lèi)似申報中被指定為申請人的每一個(gè)人評估項目費用。

       項目費用應在每個(gè)財政年度10月1日當天或之后的第一個(gè)工作日繳納，或在規定該年度費用的收取和義務(wù)的撥款法案頒布后的第一個(gè)工作日繳納。

       在每個(gè)財政年度的每個(gè)批準的申請中，申請人被評估的生物類(lèi)似藥項目費用不得超過(guò)5項。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/biosimilar-user-fee-amendments

         作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。