倍受關(guān)注的GDUFA（仿制藥用戶(hù)付費法案）于2022年9月30日重新授權（GDUFA-III），其條款從2022年10月1日至2027年9月30日生效。具體情況參見(jiàn)《FDA GDUFA的最新進(jìn)展和影響分析》一文。

       本文就制藥同仁廣泛關(guān)注的各項具體收費，給大家詳細講解各項收費的具體情況。在《FDA GDUFA III收費技術(shù)要求最新解析（一）》中，詳細介紹了ANDA費用和DMF費用的收費標準和細節。下面將繼續介紹GDUFA III的其他關(guān)鍵內容。

       3-仿制藥申請項目費用

       仿制藥申請項目費用，每年評估一次。項目費用分為三個(gè)級別

       大型：獲批的ANDA數量大于等于20個(gè)；

       中型：獲批的ANDA數量6至19個(gè)；

       小型：獲批的ANDA數量小于等于5個(gè)

       每個(gè)公司及其附屬公司將根據其獲批的ANDA數量來(lái)評估其年度項目費用，以此來(lái)確定費用金額。在這里附屬公司是指被另一個(gè)企業(yè)(稱(chēng)為母公司)控制的企業(yè),一般是為簽約方所擁有控制,或是與簽約方有關(guān)聯(lián)的公司。

       如果公司A和B為附屬關(guān)系，根據21 U.S.C. § 379j-42(b)(2)(E)的要求他們應合并為一個(gè)項目費用進(jìn)行評估，一起繳納項目費用。舉例說(shuō)明，公司A有4個(gè)ANDA，其附屬公司B擁有16個(gè)ANDA，那么他們就應該按大型的級別繳納項目費用。另外，繳納的費用可以是母公司或者是任何的附屬公司。

       一般情況下，項目費用應于本財年的10月1日支付，如果10月1日為周末，聯(lián)邦假日，或FDA因某些原因關(guān)閉，則繳費日期順延至下一個(gè)工作日。某些ANDA于10月1日之后獲批，獲批的ANDA將在下個(gè)財年度被納入到母公司產(chǎn)品目錄內。

       自2018年10月1日起，仿制藥申請人及其附屬公司或授權代表可通過(guò)CDER Direct NextGen網(wǎng)站提交其所有獲批的ANDA清單。每年的4月1日，持有ANDA的公司，或該公司指定的附屬公司，應該代表公司和其附屬公司向FDA遞交一份清單，內容包括：（1）該公司所有獲批的ANDA清單列表；以及（2）任何該公司的附屬公司所持有的獲批ANDA清單列表。

       中止的ANDA也需納入項目費用評估中，除非這些ANDA通過(guò)正式途徑撤回，否則中止的ANDA仍然被認定為獲批的ANDA，納入項目費用中。

       公司獲批ANDA清單的變更是根據每年4月1日公司提交的ANDA清單，ANDA所有權的轉換、合并以及其它變化，FDA將利用截至10月1日的有效信息來(lái)確定項目費用級別，具體可參考以下案例：

       案例1：一家公司有6個(gè)獲批的ANDA，如果該公司于2022年4月1日當天或之前遞交一個(gè)ANDA的撤回申請，那么，該公司在2023財年所要繳納的項目費用級別從中型變?yōu)樾⌒汀?/p>

       案例2：一家公司有6個(gè)獲批的ANDA，同時(shí)公司請求將2個(gè)ANDA合并為1個(gè)，但是直到2022年10月1日之后仿制藥辦公室才批準其合并請求，那么2023財年的公司級別仍然為中型（仍然按照6個(gè)ANDA計算）

       案例3：一家公司有5個(gè)ANDA，而這家公司在2022年10月1日之前被認定為另一家公司（有1個(gè)ANDA）的附屬公司，那么該公司在2023財年的項目費用就認定為中型。如果該公司已經(jīng)按照低級別支付了項目費用，那么他們就需要支付二者的差額。

       需說(shuō)明的是，PET藥物，以及由州或聯(lián)邦政府提交的未進(jìn)行商業(yè)銷(xiāo)售藥物的申請無(wú)繳納項目費。

       項目費用的繳納可通過(guò)用戶(hù)繳費系統創(chuàng )建項目費用清單，然后通過(guò)支票，電匯，或pay.gov方式進(jìn)行費用繳納。另外，如果繳費清單上顯示的繳費級別有誤，可通過(guò)CDER Direct NextGen Collaboration Portal網(wǎng)站進(jìn)行報告并修訂。

       如果申請人未能在到期日后的20個(gè)自然日內支付項目費用，將會(huì )受到以下三方面影響：

       （1）母公司將會(huì )被納入公開(kāi)拖欠名單。

       （2）申請人或其附屬公司所提交的ANDA均不予受理。

       （3）根據該申請人或其附屬公司持有的任何ANDA銷(xiāo)售的所有藥物，均應被視為冒牌藥物 (misbranded drug）。

       4-設施（工廠(chǎng)）費用

       設施（工廠(chǎng)）費用一般有以下三種類(lèi)型：

       （1）活性藥物成分（API）設施（工廠(chǎng)）費；

       （2） 成品制劑（FDF）設施（工廠(chǎng)）費；

       （3）合同制造組織（CMO）設施（工廠(chǎng)）費。

       具體來(lái)說(shuō)，API工廠(chǎng)是指在至少一份已批準的仿制藥申請中生產(chǎn)一種或多種API或者在仿制藥申請中引用了其II型原料藥DMF的工廠(chǎng)。制劑（FDF）工廠(chǎng)是指在仿制藥申請中確定的獲批生產(chǎn)一個(gè)或多個(gè)制劑的工廠(chǎng)。上述API工廠(chǎng)或制劑（FDF）工廠(chǎng)的所有者應繳納相關(guān)的工廠(chǎng)年費。另外，有一些制劑工廠(chǎng)可以被認定作為CMO，CMO的工廠(chǎng)年費應由在A(yíng)NDA中確定的制劑工廠(chǎng)持有人繳納，而實(shí)際上該工廠(chǎng)并非是該持有人擁有的而是其委托生產(chǎn)的。CMO設施（工廠(chǎng)）費為FDF設施費金額的24%。被認定為CMO工廠(chǎng)的所有者應支付CMO工廠(chǎng)設施費，同時(shí)不再評估其他設施費用。

       根據GDUFA III，某一工廠(chǎng)需繳納工廠(chǎng)設施年費的前提條件是該工廠(chǎng)在已批準的仿制藥提交中被引用而且該工廠(chǎng)用于生產(chǎn)或加工API或FDF。待審而未批準的仿制藥申請中引用的工廠(chǎng)設施是不會(huì )收取工廠(chǎng)年費的。

       符合條件的設施（工廠(chǎng)）所有者需在每個(gè)財年的10月1日起的第一個(gè)工作日，或在"撥款法"規定該年度的收費標準和義務(wù)后的第一個(gè)工作日起繳納設施（工廠(chǎng)）年費，一般情況下國外設施（工廠(chǎng)）的費用要比美國本土設施（工廠(chǎng)）費用高15000美元，因為出境檢查的費用會(huì )更高，這個(gè)差價(jià)主要是由于進(jìn)行國外檢查所產(chǎn)生的額外費用。

       在這里，還需澄清自認定（self-identify）這一概念，很多工廠(chǎng)、生產(chǎn)點(diǎn)和委托方都需要自認定（self-identify），自認定本身不需支付GDUFA工廠(chǎng)年費，但大多數自認定的工廠(chǎng)是需要支付年費的，如在批準的仿制藥申請中生產(chǎn)原料藥或制劑的工廠(chǎng)。其他的生產(chǎn)點(diǎn)或委托方，包括僅生產(chǎn)正電子成像（PET）藥物的工廠(chǎng)或僅提供藥品檢測、再包裝或再貼簽的生產(chǎn)點(diǎn)需要進(jìn)行自我認證，但是無(wú)需支付工廠(chǎng)年費。

       若某工廠(chǎng)是在該財年工廠(chǎng)費用支付繳納期限后，首次在A(yíng)NDA申請中認定，該工廠(chǎng)不需要支付該年度的費用。大多數情況下，關(guān)鍵問(wèn)題在于繳納費用時(shí)該工廠(chǎng)是否在A(yíng)NDA申請中被引用。

       舉例說(shuō)明，如果某工廠(chǎng)在繳費期過(guò)后首次在批準的仿制藥申請中被確認，其所有者應在下一個(gè)費用到期日支付工廠(chǎng)設施費。例如，如果在2022年10月15日（2022財年到期日之后和2023財年期間）在批準的仿制藥申請中首次確定了某工廠(chǎng)設施，則該工廠(chǎng)將在2024財年到期日（2023年10月的第一個(gè)營(yíng)業(yè)日）開(kāi)始產(chǎn)生工廠(chǎng)設施費。如果仿制藥申請中確定了某個(gè)工廠(chǎng)設施，到期繳費后工廠(chǎng)的引用被取消或者仿制藥申請后來(lái)被撤回，那么繳納的費用也不予退還。

       若某工廠(chǎng)僅用于生產(chǎn)非仿制藥的API、FDF或者非美國市場(chǎng)的藥品，但在批準的仿制藥申請文件中被引用視為產(chǎn)生費用的類(lèi)型，那么該工廠(chǎng)應根據規定支付GDUFA費用。

       目前不生產(chǎn)API或FDF的工廠(chǎng)，但只要是在已批準的仿制藥申請中所列的設施而且在在仿制藥申請中被確認，就需要支付工廠(chǎng)費用，即使該工廠(chǎng)尚未進(jìn)行、或暫時(shí)或永 久 性的停止商業(yè)規模的API和FDF生產(chǎn)。

       當然，如果該工廠(chǎng)在年度繳納日之后不在出現在任何ANDA申請中，或停止生產(chǎn)所有的API和FDF（包括仿制藥和非仿制藥的API和FDF），就不再產(chǎn)生額外的費用。然而，費用繳納日之前未支付的費用仍需在期限內繳納。

       如果仿制藥申請文件中確定了一家工廠(chǎng)同時(shí)生產(chǎn)仿制藥用的API和FDF，根據GDUFAII和GDUFAIII，該工廠(chǎng)設施只需支付FDF年費即可，這一點(diǎn)與GDUFA I的規定不同。

       有一種情況需注意，有些工廠(chǎng)用來(lái)生產(chǎn)FDF所用的API-輔料混合物或兩種以上API的混合物，一般來(lái)說(shuō)，這些工廠(chǎng)需要支付FDF工廠(chǎng)年費。但也有例外，如果僅僅是用于付費，一些作為中間混合物定義的FDF無(wú)需支付FDF工廠(chǎng)年費。根據GDUFA的定義，若存在以下情況，API混合物可視為一種API：由于A(yíng)PI極不穩定，且不能單獨運輸，在這種情況下將API與一種或多種輔料混和可防止一種或幾種關(guān)鍵質(zhì)量屬性損失，從而使原料藥制成成品劑型。例如一個(gè)易氧化降解的API與抗氧化劑混合以保持化學(xué)性質(zhì)穩定，或一個(gè)API和賦形劑混合以保持其物理穩定，再或者API與潤滑劑混合以防止粉末結塊或固化。在聲明這一例外情況時(shí)，應明確說(shuō)明其理由，并在DMF或申請中根據情況附上為達到穩定性而添加的每種輔料的支持信息。僅為商業(yè)方便而與一種或多種輔料混合的原料藥不被視為屬于FDF描述的例外情況。僅為商業(yè)方便而與一種或多種賦形劑混合的原料藥不屬于這種例外情況。

       生產(chǎn)人用仿制藥原材料的工廠(chǎng)，如果其提供的產(chǎn)品符合GDUFA中定義的API，通常需要支付年度設施費。

       如果同一個(gè)公司有兩個(gè)生產(chǎn)地，工廠(chǎng)年費的支付有如下兩種情況：如果同一公司的兩個(gè)生產(chǎn)地生產(chǎn)同一藥品，但在不同的地方，則每個(gè)工廠(chǎng)必須分別支付工廠(chǎng)年費。但是，如果兩個(gè)生產(chǎn)地距離非常近，而且存在以下情形，則視為在同一地方或同一地址：

       （1） 其活動(dòng)與同一企業(yè)密切相關(guān)；

       （2） 其屬于同一地方管理部門(mén)監管；

       （3） 能夠在同一檢查期間接受FDA對其進(jìn)行檢查。

       另外，包裝商一般情況下視為制造商，無(wú)論該包裝是委托生產(chǎn)還是由申請人自己完成，這些包裝工廠(chǎng)需要支付年度FDF或CMO工廠(chǎng)費用。根據GDUFA，重新包裝商無(wú)需支付工廠(chǎng)費用。QC檢測場(chǎng)地也不需支付工廠(chǎng)年費，只需自認定（self-identify）。

       FDA對GDUFA的包裝商是這樣界定的：藥品包裝在按照ANDA批準的"How Supplied"部分規定的容器/封閉系統中之前，某工廠(chǎng)接收到產(chǎn)品，并且首次將該產(chǎn)品包裝在此類(lèi)容器/封閉體系中，則該工廠(chǎng)是GDUFA的包裝商。每個(gè)ANDA都在"How Supplied"部分規定了批準藥品的分銷(xiāo)形式。

       舉例說(shuō)明，某工廠(chǎng)接收了散裝藥品，并按照上市要求進(jìn)行包裝；或者工廠(chǎng)接收了按照ANDA申請中"how supplied"部分包裝的藥品，并首次采用FDA批準的處方包裝貼簽的，二者都被認定是包裝商。

       如果未按要求支付設施（工廠(chǎng)）費用，那么FDA將不會(huì )接收負責支付費用的人或其關(guān)聯(lián)公司提交的新ANDA或補充文件；支付工廠(chǎng)費前，引用該工廠(chǎng)的新仿制藥申請均不可被接收；若在繳納期限20日內仍未支付費用，則該工廠(chǎng)會(huì )被列入公開(kāi)的拖欠清單；FDA將通知ANDA申請人該工廠(chǎng)未繳納用戶(hù)費用。

       此外，未付費工廠(chǎng)生產(chǎn)的所有FDF和API或含有由未付費工廠(chǎng)代生產(chǎn)API的所有FDF均被視為冒牌藥物 (misbranded drug）。這意味著(zhù)，將這些產(chǎn)品進(jìn)口到美國或產(chǎn)品在美國各州之間的運輸均為違法行為，責任人將被起訴，禁令或扣押所有產(chǎn)品。因未支付工廠(chǎng)費用被視為冒牌藥物(misbranded drug）的產(chǎn)品可能會(huì )被拒絕進(jìn)入美國。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)信息。

       https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。