阿爾茨海默癥（AD）是一種中樞神經(jīng)系統退行性疾病，主要臨床表現為記憶力衰退、認知功能受損、**行為改變以及日常生活能力減退，患者進(jìn)入中晚期容易發(fā)生多種并發(fā)癥，患者需要長(cháng)期全面的照料，給家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重的經(jīng)濟負擔。根據國際AD協(xié)會(huì )發(fā)布的《2019年世界阿爾茨海默癥報告》中，2019年，全球有超過(guò)5000萬(wàn)人患有癡呆癥，到2050年，將增加到1.52億。

       阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域已長(cháng)期無(wú)新藥上市，據統計有 220 萬(wàn)美國人因阿爾茨海默癥而患有輕度癡呆癥，而目前我國的阿爾茲海默癥患者約有1000萬(wàn)人，是世界上患者人數最多的國家。可以預見(jiàn)，如果在全世界范圍內有一款阿爾茨海默癥新藥獲批上市，其可能會(huì )成為有史以來(lái)最暢銷(xiāo)的藥物之一。

       阿爾茨海默癥（AD）藥物開(kāi)發(fā)道阻且長(cháng)

       目前在全球范圍內，僅有6種阿爾茨海默癥（AD）藥物獲美國FDA批準上市（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛、多奈哌齊+美金剛復方制劑）。然而，所有這些藥物都只是對癥治療，沒(méi)有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進(jìn)展。

       在中國，去年NMPA批準了阿爾茲海默癥藥物"九期一"甘露特鈉膠囊上市，引起了極大的轟動(dòng)。該藥物為綠谷制藥科研團隊歷時(shí)22年研究，是國際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病藥，可用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。但是對于該藥物的有效性，不論在國內還是國外均受到了部分學(xué)者的質(zhì)疑。

       其實(shí)，針對"九期一"的質(zhì)疑除了其本身臨床試驗數據方面的原因外；更多的是阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)十分困難，鑒于中國在新藥研發(fā)領(lǐng)域的影響力，很多學(xué)者對于中國能在該領(lǐng)域取得突破性成果持懷疑態(tài)度。因為據統計在過(guò)去20多年間，全球各大藥企在阿爾茲海默病新藥研發(fā)中共投入6000億美元，但各家藥企的320個(gè)藥物相繼宣告失敗。

       包括但不限于以下制藥巨頭均在A(yíng)D藥物領(lǐng)域嘗到了敗果。2012年，輝瑞、強生和Elan制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茲海默癥藥物在臨床測試中的結果極差，宣布停止研發(fā)；2016年，禮來(lái)承認花費26年的新藥研發(fā)失敗；2017年，默沙東宣告新藥試驗終止；2018年，阿斯利康與禮來(lái)共同宣布，停止一種用于治療早期和輕度阿爾茨海默癥患者藥物的全球試驗。

       阿爾茲海默癥藥物的開(kāi)發(fā)之所以如此困難，主要是因為目前對于該病的認識并不是十分透徹。既往隨著(zhù)醫學(xué)研究的不斷深入，醫學(xué)界提出了"淀粉樣蛋白假說(shuō)"，該假說(shuō)認為阿爾茨海默癥的病理變化主要是因為大腦β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ蛋白)沉積形成老年斑(Plaque)，Tau蛋白過(guò)度磷酸化造成神經(jīng)纖維纏結(NFTs)以及神經(jīng)元丟失，并伴隨膠質(zhì)細胞增生，最后導致認知功能障礙。

       圖1. 淀粉樣蛋白假說(shuō)[1]

       β淀粉樣蛋白是一種出現在A(yíng)D患者腦內的神經(jīng)**蛋白，曾長(cháng)期被人們視為引發(fā)神經(jīng)細胞凋亡和繼發(fā)性認知障礙的罪魁禍首。然而，隨著(zhù)眾多阻斷Aβ的小分子藥物和抗體在A(yíng)D藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的失敗，"淀粉樣蛋白假說(shuō)"的真實(shí)性越來(lái)越受到相關(guān)科學(xué)家的質(zhì)疑。

       但就在人們即將對"淀粉樣蛋白假說(shuō)"失去信心的時(shí)候，原本已被判失敗的渤健（Biogen）與衛材（Eisai）開(kāi)發(fā)的Aβ人單克隆抗體Aducanumab卻出現了反轉性結果，基于這一結果渤健與衛材提交了Aducanumab在美國的上市申請。

       AD新藥Aducanumab開(kāi)發(fā)幾經(jīng)波折

       Aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體,它能有選擇性地與患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合。2019年3月，渤健發(fā)布了兩項針對阿茲海默癥輕度認知障礙患者的全球III期臨床研究（ENGAGE研究和EMERGE研究）的初步中期分析數據，數據表明Aducanumab未能達到主要研究終點(diǎn)，在此結果的基礎上渤健宣布并停止了該藥的開(kāi)發(fā)。

       然而，在后續的數據分析中發(fā)現，高劑量Aducanumab治療的亞組患者AD病情明顯改善。在2019年10月下旬，渤健宣布在與美國FDA對試驗數據進(jìn)一步討論并分析后，得出了反轉性結果。其中，EMERGE研究到了主要終點(diǎn)，Aducanumab減少了AD患者的認知下降，數據具有顯著(zhù)的臨床意義。

       2019年12月，渤健發(fā)布了EMERGE研究和ENGAGE研究的詳細分析數據。在EMERGE研究78周的觀(guān)察時(shí)間中，接受高劑量Aducanumab治療的患者達到了主要研究終點(diǎn)。與安慰劑組相比，接受高劑量Aducanumab治療的患者臨床癡呆評定量表CDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes）評分降低了23%；此外，次要研究終點(diǎn)簡(jiǎn)易**狀態(tài)檢查表MMSE（Mini-Mental State Examination）評分降低15%；AD評定量表的認知分量表（ADAS-Cog 13）和日常生活能力量表（ADCS-ADL-MCI）評分則分別降低27%和40%。上述數據表明，相比安慰劑組，接受高劑量Aducanumab治療的患者在認知和功能（如記憶力、方向和語(yǔ)言）方面有顯著(zhù)提升，日常生活活動(dòng)也表現出受益。同時(shí)研究發(fā)現，此類(lèi)患者腦脊液中Tau蛋白病理和神經(jīng)退化性病變的生物標志物也有所減少。

       圖2. EMERGE和ENGAGE研究結果 來(lái)源：渤健官網(wǎng)

       然而，在渤健又對ENGAGE研究進(jìn)行了重新分析后，其結果卻沒(méi)能像EMERGE研究一樣表現出顯著(zhù)的臨床意義。EMERGE與ENGAGE臨床試驗在理論上設計完全相同的，實(shí)驗人數及受試者分布上無(wú)明顯差異，但兩個(gè)獨立試驗卻得出了完全不同的結果。分析可能造成這種差異的原因，渤健認為這可能與給藥劑量的變化有關(guān)。

       在渤健前期的EMERGE與ENGAGE研究中，攜帶ApoE ε4等位基因的患者（ApoE ε4+）接受的Aducanumab最高劑量為6 mg/kg；而ApoE ε4-的患者可以接受的最高劑量為10 mg/kg。但在后期修改的方案（Protocol Version 4, Pv4）中，ApoE ε4+的患者也可以接受最高劑量為10 mg/kg的Aducanumab的治療，這造成了ApoE ε4+的患者前后接受的Aducanumab劑量并不統一。另外，由于EMERGE和ENGAGE兩項研究在招募速度上的差異，導致在兩項研究的高劑量組中，接受10 mg/kg的Aducanumab治療的患者比例有顯著(zhù)差別。其中，在EMERGE研究的高劑量組中，有76 %的患者接受了14次10 mg/kg的完整治療；而在ENGAGE研究的高劑量組中有62 %的患者，這是這兩組患者之間的一個(gè)重要不同之處，也許是導致數據差異的根本原因。

       然后，渤健分析了在新版方案的流程下（Post-PV4），即入組的高劑量患者均能夠接受10 mg/kg的Aducanumab治療的亞組人群后，發(fā)現EMERGE與ENGAGE研究中高劑量組患者的CDR-SB評分分別較安慰劑組降低了30 %和27 %。這些數據表明，不論在EMERGE和ENGAGE組中，持續接受10 mg/kg劑量的Aducanumab治療的患者能夠獲得AD疾病進(jìn)程的減緩。基于上述研究結果發(fā)現，渤健認為10 mg/kg劑量的Aducanumab能夠顯著(zhù)改善AD患者的認知能力。

       今年7月初，渤健與衛材向美國FDA提交Aducanumab的BLA。11月4日，FDA在針對Aducanumab兩項臨床試驗數據的內部審查中給出了積極意見(jiàn)；然而，11月6日在FDA針對Aducanumab召開(kāi)的外部專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )上，幾乎所有外部專(zhuān)家都給Aducanumab給出了負 面 評價(jià)。雖然并沒(méi)有法規要求FDA需要遵循專(zhuān)家組的意見(jiàn)決定一款藥物上市與否，但是這些否定意見(jiàn)一定會(huì )對FDA是否批準Aducanumab上市產(chǎn)生重大影響。

       結語(yǔ)

       FDA對Aducanumab的上市做出何種決定目前尚不得而知，但是可以想象到，不論哪種決定，對阿爾茨海默癥（AD）藥物的開(kāi)發(fā)均將產(chǎn)生重大的影響。

       如果獲得批準，Aducanumab 將成為近二十年來(lái)真正意義上第一個(gè)獲得國際承認的新的阿爾茨海默癥治療藥，并且是第一個(gè)通過(guò)靶向消除 β-淀粉樣蛋白而緩解認知下降或阻止阿爾茨海默癥進(jìn)展的藥物，有此先例后續企業(yè)也將更有勇氣有動(dòng)力去開(kāi)發(fā)這一領(lǐng)域的藥物；而如果Aducanumab的上市申請不被許可，這將是對所有正在涉足或者試圖涉足這一領(lǐng)域藥物的一次重大打擊，畢竟這是目前在研AD藥物離上市最近的一次，這一結果可能會(huì )導致藥企在進(jìn)入阿爾茨海默癥藥物領(lǐng)域時(shí)更加慎重，甚至放棄在這一領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。

       當然，江山代有才人出，藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域也是如此。不論此次Aducanumab的上市之路如何，可以相信只要阿爾茨海默癥不被人類(lèi)攻克，就會(huì )一直有源源不斷的新藥在攻克阿爾茨海默癥這條路上涌現，有效藥物的出現只是時(shí)間長(cháng)短的問(wèn)題而已。

       值得一提的是，就在近日 "九期一"甘露特鈉膠囊已經(jīng)正式在美國啟動(dòng)國際多中心Ⅲ期臨床試驗的患者入組工作。離開(kāi)國內主場(chǎng)去國際舞臺上驗證相關(guān)藥物的有效性，綠谷制藥可謂信心與勇氣二者皆足，在此期待其取得積極的結果。

       參考來(lái)源：

       [1] The Amyloid Hypothesis of Alzheimer Pathogenesis

       [2] 渤健官網(wǎng)