近日，衛材與默沙東發(fā)布了兩項LEAP試驗（LEAP-004與LEAP-004）的臨床試驗數據，研究階段均處在臨床二期階段。其中，LEAP-004針對黑色素瘤；而LEAP-004主要入組三陰乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（非微衛星高度不穩定性[非MSI-H]/錯配修復基因正常[pMMR]）、多形性膠質(zhì)母細胞瘤和膽管癌患者。本次數據也是上述兩項研究數據首次公布。上述兩項研究用藥均為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗帕博麗珠單抗。其中，侖伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛材研發(fā)的一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可以靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在內的一系列調節因子；而帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）是由默沙東開(kāi)發(fā)的PD-1單抗。兩者的聯(lián)合療法正是目前在腫瘤療法研究中較為熱點(diǎn)的免疫聯(lián)合靶向療法，而免疫聯(lián)合靶向療法組合已在多個(gè)不同瘤種的臨床試驗中取得了較好的結果。
圖1. 侖伐替尼與帕博麗珠單抗 圖源：網(wǎng)絡(luò )
LEAP-004：針對PD-1或PD-L1單抗治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤
LEAP-004（NCT03776136）是一項II期，單臂，開(kāi)放的臨床試驗，旨在評估侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療已在經(jīng)過(guò)PD-1或PD-L1單抗治療后進(jìn)展的不可切除或晚期黑色素瘤患者的療效與安全性。
該研究納入經(jīng)過(guò)PD-1或PD-L1單抗單藥治療，或者聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。研究期間患者每三周靜脈注射帕博麗珠單抗 200 mg，總共治療不超過(guò)35個(gè)周期（約兩年）；同時(shí)每天一次口服侖伐替尼20 mg，直至出現不可接受的**或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續時(shí)間（DOR），總生存期（OS）和安全性。
在數據截止日（2020/6/10）時(shí)，共有103名患者入組并接受治療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12個(gè)月（范圍：8.7-15.6），ORR為21.4％（n = 22）（95％CI：13.9-30.5），CR（完全緩解率）為1.9％（n = 2），PR（部分緩解率）為19.4％（n = 20）。在全部研究人群中，中位DOR為6.3個(gè)月（范圍：2.1+至11.1+）。中位PFS為4.2個(gè)月（95％CI：3.5-6.3），其中73.8％的患者疾病進(jìn)展或死亡，而9個(gè)月PFS率為26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS為13.9個(gè)月（95％CI：10.8-NR），其中44.7％的患者死亡，而9個(gè)月OS率為65.4％（95％CI：55.2-73.8）。
探索性分析表明，在29例接受經(jīng)過(guò)PD-1或PD-L1單抗和抗CTLA-4療法后疾病進(jìn)展的患者中，ORR為31％（95％CI：15.3-50.8），CR為3.4％（n = 1），PR為27.6％（n = 8）。這些患者中DCR（疾病控制率）為62.1％（95％CI：42.3-79.3）。而在總研究人群中，DCR為65％（95％CI：55.0-74.2）。
安全性分析中，TRAE（與治療相關(guān)的不良事件）導致7.8％的患者停用侖伐替尼和/或帕博麗珠單抗。44.7％的患者發(fā)生了3-4級TRAE（3級：39.8％；4級：3.9％；5級：1.0％），18.4％的患者發(fā)生了嚴重TRAE。有30％的患者發(fā)生了任何級別的最常見(jiàn)TRAE，其分別為高血壓（56.3％），腹瀉（35.9％），惡心（34.0％），甲狀腺功能減退（33.0％）和食欲下降（31.1％）。
圖2. LEAP-004與LEAP-005試驗 圖源：ClinicalTrials
LEAP-004：針對既往經(jīng)治TNBC、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、GBM和BTC患者
LEAP-005（NCT03797326）是一項II期，單臂，開(kāi)放的臨床試驗，旨在評估侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療既往已接受過(guò)治療失敗的三陰乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）和膽管癌（BTC）患者的療效與安全性。
研究期間患者每三周靜脈注射帕博麗珠單抗 200 mg，總共治療不超過(guò)35個(gè)周期（約兩年）；同時(shí)每天一次口服侖伐替尼20 mg，直至出現不可接受的**或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR）[TNBC、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、和BTC基于RECIST v1.1評估，GBM經(jīng)神經(jīng)腫瘤反應評價(jià)(response assessment in neuro-oncology,RANO)標準評估，下同]和安全性，次要終點(diǎn)包括DCR、DOR、PFS和OS。
截至數據截止日（2020/4/10），共有187名患者入組并接受治療。在8.6個(gè)月（范圍：1.9-13.1）的中位隨訪(fǎng)時(shí)間后，對六個(gè)不同類(lèi)型的腫瘤患者進(jìn)行數據分析。其中，TNBC患者的ORR為29%，卵巢癌的ORR為32.3%，胃癌的ORR為9.7%，結直腸癌的ORR為21.9%，膽管癌的ORR為9.7%，多形性膠質(zhì)母細胞瘤的ORR為16.1%。
表1. LEAP-005試驗數據
在總研究人群中，至少有20％患者發(fā)生了任何級別的最常見(jiàn)TRAE，分別為高血壓（39.0％），疲勞（29.4％），腹瀉（26.7％），食欲下降（25.1％），甲狀腺功能減退（27.8％）和惡心（21.9％）。基于上述初步結果，該試驗后續將擴展為每個(gè)隊列中約有100名患者入組。
結語(yǔ)
2018年3月，衛材和默沙東達成了侖伐替尼的全球共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化戰略合作，根據協(xié)議，兩家公司將聯(lián)合開(kāi)發(fā)生產(chǎn)和商業(yè)化侖伐替尼，使其既可作為單一療法，也可與由默沙東開(kāi)發(fā)的PD-1單抗帕博麗珠單抗聯(lián)合使用，本文所介紹的LEAP-004和LEAP-005研究即是上述合作的的成果之二，也是衛材和默沙東對該聯(lián)合療法所針對瘤種的探索。
目前，除了正在進(jìn)行的針對幾種不同類(lèi)型腫瘤的帕博麗珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合療法外，兩家公司還通過(guò)LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）臨床計劃共同啟動(dòng)了新的臨床研究，并正在評估13種不同腫瘤類(lèi)型（子宮內膜癌，肝細胞癌，黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎細胞癌，頭頸部鱗狀細胞癌，尿路上皮癌，膽道癌，結直腸癌，胃癌，成膠質(zhì)細胞瘤，卵巢癌和三陰性乳腺癌）的共19項臨床試驗。在此期待相關(guān)研究取得積極的結果。
參考來(lái)源
[1] Eisai and Merck Present First-Time Data From Two Studies Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) in Seven Different Tumor Types at ESMO Virtual Congress 2020
[2] ClinicalTrials.gov
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