4月29日，吉利德官網(wǎng)終于公布了萬(wàn)眾矚目的瑞德西韋新冠肺炎III期（open-label）臨床試驗數據，這一數據主要基于吉利德自己開(kāi)展的主要針對重癥COVID-19患者III期SIMPLE臨床試驗，吉利德并未明確表態(tài)該研究數據成功或是失敗[1]。對于該臨床試驗，可瀏覽文章《“人民的希望”瑞德西韋臨床試驗前瞻》。

       但其官網(wǎng)第二條消息“Gilead Sciences Statement onPositive Data Emerging From National Institute of Allergy and InfectiousDiseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19”卻透露由美國NIAID（國立過(guò)敏和傳染病研究所）開(kāi)展的另一項瑞德西韋COVID-19臨床試驗（該研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗）取得了“PositiveData”[1]。

圖1. 吉利德披露信息 （圖片來(lái)源于參考資料[1]）

       上述新聞透 露 NIAID 開(kāi) 展的該研究已經(jīng)達到了主要研究終點(diǎn)，其將在即將舉行的簡(jiǎn)報中披露詳細數據。隨后，NIAID在其官網(wǎng)公布了部分其開(kāi)展的涉及1063名患者的隨機對照試驗數據 [2] 。根據其公布的數據，接受了瑞德西韋治療的患者，其康復時(shí)間比接受安慰劑的患者快31％（p < 0.001）。其中，接受瑞德西韋治療的患者的中位恢復時(shí)間為11天，而接受安慰劑的患者為15天。結果還顯示瑞德西韋能夠提高患者存活率，瑞德西韋治療組的死亡率為8.0％，而安慰劑組的死亡率為11.6％（p = 0.059）。

       此外，《柳葉刀》也在29日發(fā)表了在中國開(kāi)展的瑞德西韋臨床試驗的相關(guān)數據 [3] ，然而該數據表明使用瑞德西韋與改善臨床療效的時(shí)間無(wú)關(guān)(hazard ratio 1.23 [95% CI 0.87–1.75])。
 

SIMPLE臨床試驗初步結果

       該試驗評估了對重癥COVID-19住院患者給與瑞德西韋5天或10天的安全性和有效性。研究結果表明，接受5天瑞德西韋治療的患者與接受10天瑞德西韋治療的患者在臨床狀況的改善上較為相似（Odds Ratio: 0.75 [95% CI 0.51 – 1.12] on Day 14）。在兩個(gè)治療組中均未發(fā)現新的安全性信號。

       在本研究中，在5天治療組中50％患者的臨床改善時(shí)間為10天，而在10天治療組中50％患者的臨床改善時(shí)間為11天。兩個(gè)治療組中均有超過(guò)一半的患者在第14天出院（(5-day: 60.0%, n=120/200 vs.10-day: 52.3% n=103/197; p=0.14）。在第14天，5天治療組64.5%（n=129/200）的患者和10天治療組中53.8%（n=106/197）的患者達到臨床痊愈。

圖2. 瑞德西韋臨床療效與安全性數據 （圖片來(lái)源于參考資料[1]）

       同時(shí)，該研究表明瑞德西韋在5天和10天治療組中通常耐受良好。兩組中超過(guò)10%的患者發(fā)生的最常見(jiàn)不良事件（AE）為惡心（5-day: 10.0%, n=20/200 vs. 10-day: 8.6%, n=17/197）和急性呼吸衰竭（5-day: 6.0%, n=12/200 vs. 10-day: 10.7%, n= 21/197）。7.3%（n=28/385）的患者出現3級或3級以上肝酶（ALT）升高，其中3.0%（n=12/397）的患者因肝功能檢查升高而停止瑞德西韋治療。

       針對以上研究，吉利德官方僅僅是客觀(guān)描述了該研究取得的數據，并沒(méi)有進(jìn)一步分析其臨床成功與否，美國NIAID（過(guò)敏和傳染病研究所）公布的數據表明其開(kāi)展的另一項瑞德西韋COVID-19臨床試驗（該研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗）取得了“Positive Data”。這表明 瑞德西韋 針對COVID-19的臨床試驗很有可能獲得成功，接下來(lái)其將面對能否盡快獲FDA批準與供應量是否充足的問(wèn)題。
 

瑞德西韋能否盡快獲批？

       基于以上多項研究的數據，就目前美國國內以及除中國外全球嚴峻的疫情形勢來(lái)看，FDA針對瑞德西韋新冠肺炎適應癥的批準使用有兩種可能。

       1、直接走正式批準的流程，批準瑞德西韋以新冠肺炎適應癥上市。但這一可能有兩個(gè)問(wèn)題，一是即使以最快的速度審評，按照繁瑣的藥物審批流程也需花不少時(shí)間才能最終完成審批；二是該研究畢竟不是雙盲對照試驗，對其數據的有效性還是存在疑問(wèn)，在中國開(kāi)展的雙盲對照試驗已經(jīng)終止或暫停，而由NIAID開(kāi)展的隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床試驗（NCT04280705）預計在五月下旬才能公布結果。因此，正式獲批可能要等到NIAID的雙盲臨床試驗公布后。

       2、直接給與瑞德西韋緊急使用授權(Emergency?Use?Authorization,EUA)，在同時(shí)繼續推進(jìn)瑞德西韋在美國及全球的臨床試驗。這一流程可以使廣大新冠肺炎患者不必再通過(guò)同情用藥流程或擴大可及方案，也可以最快的速度用上瑞德西韋。EUA指美國FDA在實(shí)際的或潛在的緊急狀態(tài)下對未獲批準的醫藥產(chǎn)品及已獲批準醫藥產(chǎn)品的未獲批準用途的授權。在2009年H1N1流感期間，FDA就授予了當時(shí)尚未獲批的靜脈注射用帕拉米韋EUA用于臨床防治嚴重流感；不久前，FDA又批準磷酸氯喹與硫酸羥氯喹作為EUA使用，用于治療新冠肺炎 [4] 。

       相對來(lái)說(shuō)，在疫情形勢如此嚴峻的情況下，瑞德西韋作為EUA使用的可能性更高一點(diǎn)。關(guān)于這一點(diǎn)《紐約時(shí)報》也報道說(shuō)，FDA計劃最早在星期三宣布對瑞德西韋的緊急使用授權。
 

瑞德西韋供應能否滿(mǎn)足需求？

       截止4月29日，全球范圍確診患者超308萬(wàn)例，美國已確診患者101萬(wàn)例。按照吉利德4月5日披露的數據 [3] ，包括可供分發(fā)的成品以及處于最后生產(chǎn)階段的在研藥物在內，其現有的供應量共計為150萬(wàn)劑。根據其在臨床試驗中正在研究的最佳治療時(shí)間來(lái)計算，這一供應量可以滿(mǎn)足超過(guò)14萬(wàn)個(gè)療程的患者治療。

       考慮到在疫情的影響下，很多中間體生產(chǎn)廠(chǎng)家受疫情影響停產(chǎn)停工；且由于瑞德西韋為注射劑，針對其原料藥的質(zhì)量標準相對口服制劑原料藥來(lái)說(shuō)要嚴格的多，短期之內符合質(zhì)量標準的原料藥的供應并不容易；再加上其成品生產(chǎn)要求生產(chǎn)廠(chǎng)房擁有無(wú)菌生產(chǎn)能力，所以瑞德西韋的產(chǎn)能是否足夠是大家一致關(guān)心的問(wèn)題。

圖3. 瑞德西韋生產(chǎn)線(xiàn) （圖片來(lái)源于參考資料[5]）

       在2月份瑞德西韋臨床試驗開(kāi)展后，國內企業(yè)博瑞醫藥、海南海藥相繼宣布已批量生產(chǎn)瑞德西韋原料藥，海南海藥更是宣布已完成瑞德西韋制劑的第一批生產(chǎn)，并已具備年產(chǎn)350萬(wàn)支的規模化生產(chǎn)能力。在此之后，“瑞德西韋概念股”如博瑞醫藥（股票代碼：688166）、海南海藥（股票代碼：000566）、博騰股份（股票代碼：300363）、永太科技（股票代碼：002362）、九州藥業(yè)（股票代碼：603456）等一路上漲。直到3月初，博瑞醫藥與海南海藥收到監管機構批評，這一勢頭才有所回落。

       但是，根據相關(guān)企業(yè)之前的公告，像博瑞醫藥與海南海藥等均已實(shí)現瑞德西韋原料藥的批量制備、博騰股份更是早就為吉利德提供過(guò)瑞德西韋中間體生產(chǎn)的服務(wù)、永太科技也拿到了吉利德中間體訂單，在國內疫情已基本結束、工廠(chǎng)開(kāi)工已久的情況下，這些企業(yè)擁有足夠的產(chǎn)能。在目前全球疫情如此嚴峻的態(tài)勢下，吉利德很可能與不止一家企業(yè)達成合作，讓其提供中間體、原料藥甚至注射劑成品。

       根據吉利德官方之前公布的消息，吉利德將力爭到10月份生產(chǎn)超過(guò)可供50萬(wàn)個(gè)療程使用的藥品，到今年年底的可供應量要超過(guò)100萬(wàn)個(gè)療程。但是，一旦吉利德自身產(chǎn)能在短期內無(wú)法滿(mǎn)足全球新冠肺炎患者的需求，在各國政府專(zhuān)利強制許可的壓力下，按照吉利德公司的風(fēng)格很有可能主動(dòng)授權相關(guān)國家制藥企業(yè)瑞德西韋生產(chǎn)許可；同樣的，疫情已基本控制的中國將是這些企業(yè)藥物中間體、原料藥的保障。

       因此，預計瑞德西韋的供應在初期可能存在緊張的情況，但等到相關(guān)合作方的產(chǎn)能充分開(kāi)動(dòng)起來(lái)，再加上其他藥物治療、患者自愈等情況，瑞德西韋應該很快可以滿(mǎn)足剩余患者的需求。
 

結語(yǔ)

       吉利德此次公布的數據以及NIAID公布的瑞德西韋新冠肺炎臨床試驗取得“Positive Data”的信息，對于如今全球險峻的疫情形勢來(lái)說(shuō)不吝于一劑強心針，籠罩在SARS-Cov-2病毒陰影下的患者不再只將命運依托自身身體素質(zhì)，而是可以以瑞德西韋直接對抗。相信在瑞德西韋的治療下，加上醫務(wù)人員的努力，全球范圍內疫情將很快得到有效的控制，低迷的經(jīng)濟也將緩慢回升。

       參考資料

       [1] 吉利德官網(wǎng)：

       Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19.

       Gilead Sciences Statement on Positive Data Emerging From National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19.

       [2] NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19

       [3] Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.

       [4] Emergency Use Authorization：https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization

       [5] 吉利德微信公眾號：關(guān)于瑞德西韋的供應及捐贈：來(lái)自吉利德科學(xué)董事長(cháng)兼首席執行官Daniel O’Day的公開(kāi)信