目前隨著(zhù)腫瘤免疫治療領(lǐng)域針對PD-1/PD-L1以及CTL-4等研究的進(jìn)展，免疫治療已成為攻克癌癥的主要方向之一。然而，現有的腫瘤免疫治療方法有效率低，對很多“冷”腫瘤響應低或者不響應，針對腫瘤免疫療法的這一痛點(diǎn)，近年來(lái)科學(xué)家們一直在深挖其背后的抵抗機制。研究發(fā)現，腫瘤免疫療法響應不佳的主要原因之一就是在腫瘤微環(huán)境中存在抑制免疫細胞的物質(zhì)，其會(huì )導致腫瘤細胞逃脫免疫細胞的殺傷。

       腺苷就是腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生腫瘤免疫抑制的重要物質(zhì)之一，其通過(guò)與A2a受體的結合抑制免疫細胞的免疫活性。而在腺苷的產(chǎn)生過(guò)程中，有兩個(gè)重要的關(guān)鍵環(huán)節：1. 當機體出現組織紊亂的情況（如炎癥、惡性腫瘤等）時(shí)，胞內的ATP會(huì )大量釋放到細胞外，這些ATP會(huì )被胞外的核苷酸水解酶CD39水解轉化為ADP與AMP；2. AMP再在CD73的協(xié)同作用下去磷酸生成免疫抑制腺苷[1]。

       CD39是上述過(guò)程的限速酶，也就是說(shuō)，若能抑制其生理功能便能從根本上抑制免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而破壞腫瘤免疫逃逸機制。

       在研CD39抑制劑

       基于上述機制，研究人員開(kāi)發(fā)出了CD39抑制劑，目前在全球范圍內已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的相關(guān)藥物包括IPH5201、TTX-030、SRF617等[3]，總的來(lái)說(shuō)針對這一靶點(diǎn)的研究藥物目前較少，且其臨床進(jìn)度皆處在I期階段。

       IPH5201

       IPH5201由Innate Pharma開(kāi)發(fā)，2018年10月Innate Pharma與阿斯利康（AstraZeneca）簽署了一項合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，以進(jìn)一步為IPH5201進(jìn)行共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化。基于上述合作，兩家公司開(kāi)展了一項臨床研究，在該研究中，其臨床使用策略為IPH5201單藥、聯(lián)合Durvalumab、聯(lián)合Durvalumab與Oleclumab。

       這一臨床研究的開(kāi)展主要基于2019年癌癥免疫治療學(xué)會(huì )（SITC）大會(huì )上公布的IPH5201臨床前的數據，據Innate Pharma官網(wǎng)報道這一數據表明IPH5201聯(lián)合PD-L1單抗相較于PD-L1單抗單藥表現出了更強的抗腫瘤活性。

       圖2. IPH5201體外活性[4]

       根據InnatePharma在Cell Reports 發(fā)表的一篇文章，研究人員還發(fā)現奧沙利鉑與IPH5201具有協(xié)同作用，可以改善小鼠的的生存狀態(tài)并有效抑制腫瘤的生長(cháng)[4]。

       表1. IPH5201相關(guān)臨床試驗

       TTX-030

       TTX-030由Tizona Therapeutics開(kāi)發(fā)，2019年1月艾伯維和TizonaTherapeutics公司聯(lián)合宣布，雙方達成全球性戰略合作協(xié)議，以共同開(kāi)發(fā)和推廣靶向TTX-030。目前，有兩項TTX-030相關(guān)的臨床試驗開(kāi)展，主要針對實(shí)體瘤、淋巴瘤，主要的臨床使用策略有TTX-030單藥、聯(lián)合Pembrolizumab、聯(lián)合Docetaxel、聯(lián)合Gemcitabine 與 nab-Paclitaxel、聯(lián)合Dudigalimab等。

       Tizona于2019年底在Cancer Discovery 發(fā)表的一篇文獻中，利用小鼠和人的CD39抗體在體內外實(shí)驗中證明抗體對CD39的ATP代謝起抑制作用。隨后利用一系列小鼠和人源化的腫瘤模型表明靶向CD39信號對腫瘤生長(cháng)起著(zhù)明顯的抑制作用，部分機制包括增強細胞外ATP和炎癥介導的腫瘤免疫作用，且后續的臨床試驗已經(jīng)展開(kāi)。該研究為進(jìn)一步的探索腫瘤免疫單一療法或者聯(lián)合靶向療法提供了新的思路[5]。

       表2. TTX-030相關(guān)臨床試驗

       SRF617

       SRF617由Surface Oncology開(kāi)發(fā)，為單抗類(lèi)藥物。目前有一項針對實(shí)體瘤SRF617相關(guān)的臨床試驗開(kāi)展，臨床使用策略為SRF617單藥。近日， Surface Oncology與默沙東（MSD）達成了一項臨床試驗合作，旨在評估SRF617與默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合治療實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。這一聯(lián)合療法將作為SRF617首次1/1b期臨床研究的一個(gè)組成部分，其重點(diǎn)是治療胃癌和對檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥患者。

       圖3. SRF617體外活性[6]

       在臨床前的研究中，SurfaceOncology發(fā)現當給與腫瘤模型小鼠SRF617 3mg/Kg、10mg/Kg、30mg/Kg劑量及isotype對照時(shí)，隨著(zhù)研究時(shí)間的增長(cháng)多個(gè)劑量組的SRF617相對isotype對照均可顯著(zhù)降低腫瘤的生長(cháng)體積（p＜0.0001）[6]。

       表3. SRF617相關(guān)臨床試驗

       聚焦CD39-CD73-A2aR通路的創(chuàng )新藥企

       腫瘤免疫微環(huán)境中CD39-CD73-A2aR通路作為目前較為前沿的藥物靶點(diǎn)通路，目前在國際上有很多創(chuàng )新藥物公司針對這一領(lǐng)域進(jìn)行了探索，并開(kāi)發(fā)出了不止一個(gè)產(chǎn)品，其中具有代表性的公司有Corvus Pharmaceuticals、Arcus Bioscience、Surface Oncology、Innate Pharma等，而在國內有恒瑞醫藥、基石藥業(yè)、天境生物也在這一領(lǐng)域有所布局[7]。

       CorvusPharmaceuticals是一家臨床階段是生物制藥公司，專(zhuān)注于腫瘤免疫的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。目前已開(kāi)發(fā)出了CPI-444（又名Ciforadenant，A2aR拮抗劑）、CPI-006（CD73抑制劑）、CPI-818（ITK抑制劑）、CPI-182（CXCR2抗體）、CPI-935（A2bR拮抗劑）。

       Arcus Bioscience也是一家致力于腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的生物科技公司。目前已開(kāi)發(fā)出了AB928（A2aR拮抗劑）、AB680（CD73抑制劑）、AB154（TIGIT 單抗）、Zimberelimab（PD-1單抗）。

       Surface Oncology是一家開(kāi)發(fā)針對免疫抑制腫瘤微環(huán)境的新型免疫療法的生物制藥公司。目前已開(kāi)發(fā)出了NZV930（又名SRF373，CD73抑制劑）、SRF617（CD39抑制劑）、SRF388（IL-27抑制劑）、SRF813（CD112R抑制劑）。

       Innate Pharma是一家專(zhuān)注于腫瘤治療的商業(yè)階段生物技術(shù)公司，致力于開(kāi)發(fā)通過(guò)免疫系統對抗癌癥的治療性抗體，以改善患者的治療和臨床效果。目前已開(kāi)發(fā)出IPH5301（CD73抑制劑）、IPH5201（CD39抑制劑）、IPH5401（C5aR抑制劑）、Monalizumab（NKG2A單抗）、IPH4102（KIR3DL2抗體）等。

       恒瑞醫藥被譽(yù)為國內“研發(fā)一哥”，其豐富的研發(fā)管線(xiàn)一直為業(yè)內人士稱(chēng)贊，但是目前來(lái)說(shuō)其產(chǎn)品多為me-too類(lèi)藥物，雖然借助其占據優(yōu)勢的本土銷(xiāo)售團隊這些me-too類(lèi)藥物也可以取得不錯的銷(xiāo)售額，但隨著(zhù)諸如帶量采購之類(lèi)的政策的推行，me-too類(lèi)藥物的市場(chǎng)前景已經(jīng)逐漸黯淡。面對市場(chǎng)、政策驅動(dòng)創(chuàng )新的情況，恒瑞醫藥也不斷加深自身創(chuàng )新能力，追蹤新興靶點(diǎn)不斷將其加入自身研發(fā)管線(xiàn)，在這一階段中，也誕生了如SHR5126（A2aR拮抗劑）這樣的成果。不同于某些創(chuàng )新型藥企研發(fā)管線(xiàn)產(chǎn)品有限，產(chǎn)品間很難形成優(yōu)勢互補，SHR5126（A2aR拮抗劑）可與恒瑞醫藥自身的卡瑞麗珠單抗（PD-1單抗）與SJR-1316（PD-L1單抗）結合使用，最大程度的開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的潛力。

       基石藥業(yè)是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)及商業(yè)化創(chuàng )新腫瘤免疫治療及精準治療藥物生物制藥公司，其以腫瘤免疫治療聯(lián)合療法為核心，建立了一條15種腫瘤候選藥物組成的豐富產(chǎn)品管線(xiàn)。CS3005（A2aR拮抗劑）即為其中一款在研藥物，已于去年12月在澳大利亞獲批開(kāi)展1期臨床試驗。近日，CS3005片也在中國獲得兩項臨床默示許可，適應癥為聯(lián)合其他藥物（如抗PD-1單抗、蛋白酶體抑制劑等）用于多種晚期實(shí)體瘤的治療。CS3005也可以結合基石藥業(yè)研發(fā)管線(xiàn)中CS1001（PD-L1單抗）、CS1003（PD-1單抗）以及CS1002（CTLA-4單抗）等產(chǎn)品，擴展這些產(chǎn)品的市場(chǎng)潛力。

       天境生物是一家聚焦于腫瘤免疫和自身免疫領(lǐng)域的創(chuàng )新生物藥企業(yè)，針對這兩個(gè)領(lǐng)域天境生物也開(kāi)發(fā)了很多產(chǎn)品，其中TJ004309（CD73單抗）即為其中一個(gè)產(chǎn)品。雖然天境生物自身沒(méi)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)聯(lián)用TJ004309，但其已與君實(shí)生物合作，與其特瑞普利單抗（PD-1單抗）聯(lián)用開(kāi)展了針對實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗。

       結語(yǔ)

       不難發(fā)現，目前在全球范圍內針對CD39抑制劑的開(kāi)發(fā)尚處在較為初級的階段，相比較針對腫瘤免疫微環(huán)境CD39-CD73-A2aR通路中的A2aR拮抗劑與CD73抑制劑的開(kāi)發(fā)，CD39抑制劑還有很多地方等待探索。

       同樣的，針對CD39-CD73-A2aR通路中三個(gè)靶點(diǎn)，很多聚焦在在這一領(lǐng)域的創(chuàng )新型企業(yè)已開(kāi)發(fā)出不少產(chǎn)品，但是截至目前并沒(méi)有已上市產(chǎn)品驗證這一通路的臨床效果。可以說(shuō)，這一通路是一條危險與機遇并存的挑戰之路，尚等待更多企業(yè)去挑戰探索。