近日，有關(guān)"一針70萬(wàn)天價(jià)救命藥"的報道將公眾的目光從TIKTOK拉向醫藥行業(yè)，同時(shí)也將脊髓性肌肉萎縮癥（簡(jiǎn)稱(chēng)"SMA"）之類(lèi)罕見(jiàn)病患者的困境曝光，引發(fā)了無(wú)數質(zhì)疑與爭議的聲音。
天價(jià)藥物引風(fēng)波
事件緣由一位SMA患兒的母親向藥監局提交的信息公開(kāi)申請，要求了解治療SMA的藥物諾西那生鈉注射液的國內定價(jià)依據。由于該藥物國內售價(jià)一針69.97萬(wàn)元，與該藥物在澳大利亞41澳元的售價(jià)差距甚大，因此迅速引起了公眾的熱議與質(zhì)疑。在巨大的輿論壓力下，諾西那生鈉的廠(chǎng)商渤健不得不發(fā)布澄清公告，稱(chēng)諾西那生鈉已在澳大利亞被納入藥品福利計劃，澳大利亞政府采購單支價(jià)格為11萬(wàn)澳元，患者自付41澳元，41澳元并不是其真實(shí)價(jià)格。
圖1. 渤健聲明 來(lái)源：渤健生物公眾號
上述回應又引發(fā)了公眾關(guān)于醫保對于普病與罕見(jiàn)病支付矛盾的熱議。這主要由于罕見(jiàn)病患病人數少，藥企開(kāi)發(fā)一款針對罕見(jiàn)病的藥物后要收回開(kāi)發(fā)成本甚至獲利就必須提升單支藥物的價(jià)格，這就導致一般針對罕見(jiàn)病的藥物價(jià)格都是奇高無(wú)比。
而為了激勵藥企開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病藥物的積極性，行政機關(guān)不但不能以行政命令限價(jià)反而還要給予政策支持。為了讓患者可以用的起罕見(jiàn)病藥物，政府一般都是以醫保的形式報銷(xiāo)巨大部分費用，但是醫保金額有限，支付了昂貴的罕見(jiàn)病藥物，能報銷(xiāo)的普通藥物份額就會(huì )變少，而這會(huì )影響更多其他患者的生命健康。在資源有限的情況下，這就是一個(gè)無(wú)解的難題。
首款口服SMA療法獲批 天價(jià)救命藥迎來(lái)競品
其實(shí)罕見(jiàn)病藥物之所以昂貴，根源還在于治療相關(guān)疾病的藥物罕見(jiàn)，當相關(guān)藥物的壟斷地位被打破時(shí)，其定價(jià)也一定會(huì )隨之下降。而之前全世界范圍內已獲批治療脊髓性肌萎縮（SMA）的藥物只有兩款，一款就是渤健的諾西那生鈉，另一款為諾華的Onasemnogene abeparvovec，而后者只能用于2歲以下SMA患者，這也就造成諾西那生鈉在SMA治療領(lǐng)域一家獨大的局面。
8月7日，羅氏旗下基因泰克宣布FDA批準了Risdiplam的上市申請，批準該藥物用于治療成人和2歲以上兒童脊髓性肌萎縮（SMA）患者。值得一提的是，該藥物為液體狀態(tài)，可以通過(guò)口服或鼻飼管給藥，這是首個(gè)也是唯一一個(gè)可以在家使用的SMA療法。
圖2. Risdiplam 來(lái)源SMA NEWS TODAY
對于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者來(lái)說(shuō)，Risdiplam的獲批不吝為一個(gè)好消息。一方面患者多了一種治療的選擇，另一方面Risdiplam的上市也將不可避免的撼動(dòng)諾西那生鈉的市場(chǎng)地位，藥物價(jià)格的下降可以預期。今年4月23日，羅氏也在中國提交了Risdiplam的上市申請，并獲得了CDE的優(yōu)先審評資格，相信在不久國內的患者就有機會(huì )使用Risdiplam。
已上市及在研SMA療法一覽
目前，在全球范圍內，針對脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的已上市和臨床階段的在研藥物共有10款，包括諾西那生鈉、Onasemnogene abeparvovec、Risdiplam、Olesoxime、SRK-015、RO-6885247、Branaplam、SMN-C3、PF-6687859和Reldesemtiv等。以上10款藥物中的4款由羅氏開(kāi)發(fā)（其中兩項已終止研究），可見(jiàn)羅氏在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）領(lǐng)域布局之深，由此也可以看出羅氏在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）領(lǐng)域相關(guān)藥物獲批上市的必然性。
脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）是由于運動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）導致SMN蛋白功能缺陷所致的遺傳性神經(jīng)肌肉病，也是導致嬰兒死亡的最常見(jiàn)遺傳疾病。由于該疾病主要由于SMN蛋白功能缺陷所致，所以在開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物時(shí)也主要針對該靶點(diǎn)。在上述十款藥物中即有6款藥物的靶點(diǎn)為SMN。
圖3. SMN1與SMN2基因功能 來(lái)源：羅氏官網(wǎng)
諾西那生鈉最初由Ionis Pharmaceuticals研發(fā)，后來(lái)授權渤健由渤健申請上市并負責銷(xiāo)售。諾西那生鈉是第一個(gè)批準上市的反義核苷酸SMA藥物，其通過(guò)調節SMN2基因（與SMN1相似，主要表達非功能性的SMN蛋白碎片）剪接變化，將其轉變?yōu)镾MN1基因得以增加功能性SMN蛋白的表達來(lái)治療SMA。2019年該藥全球銷(xiāo)售額達到21億美元，其中在美國達到9億美元，在美國以外12億美元。
Onasemnogene abeparvovec 最初由AveXis研發(fā)（后來(lái)該公司被諾華收購），該藥物于2019年5月24日獲得美國FDA批準上市。其通過(guò)腺相關(guān)病毒9型（AAV9）載體將人的SMN基因的全功能拷貝遞送到靶運動(dòng)神經(jīng)元細胞中，使其得以表達SMN蛋白。該藥物只需要注射給藥1次，因此市場(chǎng)價(jià)高達2125000美元，被稱(chēng)為世界上最昂貴的藥物，2019年銷(xiāo)售額達3.91億美元。
Risdiplam最初由PTC Therapeutics研發(fā)，后授權給羅氏開(kāi)發(fā)，8月7日基因泰克宣布該藥物獲美國FDA批準上市，該藥物在中國已被納入了優(yōu)先審評名單。Risdiplam也是運動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白2（SMN2）調節劑，可以通過(guò)對SMN2基因的剪切使其表達功能性SMN蛋白，從而達到治療SMA的目的。
此外，羅氏還與PTC Therapeutics合作開(kāi)發(fā)了靶向SMN的RO-6885247以及SMN-C3，這兩款藥物與Risdiplam結構較為相似。其中，RO-6885247已在II期臨床階段終止，SMN-C3尚處在I期臨床階段。另一款靶向SMN的藥物為Branaplam，由諾華開(kāi)發(fā)，目前正處于II期臨床階段。
圖4. Risdiplam、RO-6885247及SMN-C3分子結構
除了直接靶向SMN外，還有其他一些不同機制的藥物也被研究用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），它們中有的已因效果不佳而被終止研究，有的還在臨床進(jìn)展中。
Olesoxime 最初由Trophos開(kāi)發(fā)（后來(lái)該公司被羅氏收購），其關(guān)于脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療的研究在進(jìn)展到II/III期后由于效果不佳被終止。
SRK-015由Scholar Rock研發(fā)，是一種選擇性抑制肌肉生長(cháng)抑制素活化的單克隆抗體，目前SRK-015已完成了針對健康人的I期臨床研究，處于治療SMA的II期臨床研究階段。
Reldesemtiv最初由Cytokinetics研發(fā)，后來(lái)被授權給安斯泰來(lái)共同開(kāi)發(fā)，其于2017年被美國FDA認證為治療脊髓性肌萎縮的孤兒藥，目前處于治療SMA的II期臨床研究階段。
PF-6687859 由Repligen研發(fā)，目前處于治療SMA的I期臨床研究階段。
結語(yǔ)
從上述十款藥物的研發(fā)歷程來(lái)看，這些罕見(jiàn)病SMA藥物大多數是由小型的創(chuàng )新型生物制藥企業(yè)最初研發(fā)出來(lái)，在取得一定的成果后再由大型制藥企業(yè)接手推動(dòng)后續的臨床研發(fā)，這種模式也是目前很多其他罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)模式，這一模式保證了制藥巨頭在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的優(yōu)勢地位。而在SMA治療領(lǐng)域已形成渤健、諾華、羅氏三大巨頭競爭的格局，希望這種競爭可以拉低相關(guān)藥物的價(jià)格。
相對部分根本無(wú)藥可治的罕見(jiàn)病患者，對脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者來(lái)說(shuō)這個(gè)疾病至少有藥可治，除了已獲批上市的三款藥物，還有其他有潛力的尚處在臨床階段的藥物。對于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者及其家屬來(lái)說(shuō)，最大的問(wèn)題在于目前針對脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的藥物太過(guò)昂貴，根本是普通家庭無(wú)法承受之重。
而要解決上述問(wèn)題，需要政府、公益機構、企業(yè)及患者共同探索出一個(gè)各方皆可接受的支付方案。在這一過(guò)程中，同時(shí)需要行政機關(guān)以政策推動(dòng)罕見(jiàn)病孤兒藥的開(kāi)發(fā)，形成相關(guān)藥物從無(wú)到有、從少到多的局面，希望隨著(zhù)可用于治療藥物的數量增長(cháng)，結合相關(guān)醫保政策的改革，罕見(jiàn)病藥物的價(jià)格可以降到普通患者可以承擔的范圍內。
參考來(lái)源
[1]渤健生物公眾號聲明
[2] SMA NEWS TODAY網(wǎng)頁(yè)https://smanewstoday.com/evrysdi-risdiplam
[3]各公司官網(wǎng)
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