2018年，君實(shí)生物在其港股招股書(shū)中表示，到2030年國內PD-1市場(chǎng)預計會(huì )達到984億元，然而短短幾年間，五十多個(gè)PD-1/PD-L1申報臨床，8款PD-1/PD-L1上市，以及可以預見(jiàn)的后續PD-1/PD-L1的排隊上市導致幾乎所有人對PD-1/PD-L1的"千億"市場(chǎng)不再看好。

       在當時(shí)預計的這一市場(chǎng)規模其實(shí)已經(jīng)是考慮到激烈的國內市場(chǎng)競爭，以人均年用藥費用10萬(wàn)元左右來(lái)計算的。然而，現實(shí)總是比預期更為殘酷，近期恒瑞醫藥的PD-1單抗卡瑞利珠單抗便推出了"全年藥費39600元"的第四季度大促銷(xiāo)活動(dòng)，一下將價(jià)格打下來(lái)一大半，可以預見(jiàn)的是2020年進(jìn)醫保的PD-1單抗絕對要低于這個(gè)價(jià)。

       恒瑞醫藥的目的不言而喻，既然競爭不可避免，那么何不憑借自身龐大的體量?jì)?yōu)勢，通過(guò)超低價(jià)壓縮整個(gè)PD-1/PD-L1的市場(chǎng)規模，進(jìn)而壓制其他PD-1/PD-L1的廠(chǎng)商，諸如君實(shí)生物、信達生物、百濟神州之類(lèi)的創(chuàng )新型藥企的盈利空間，使這些咄咄逼人的后起之秀難以實(shí)現銷(xiāo)售盈利-研發(fā)投入-產(chǎn)出的正循環(huán)，進(jìn)而保持自己在國內醫藥領(lǐng)域的創(chuàng )新領(lǐng)導地位。

       對于國內創(chuàng )新型生物制藥企業(yè)而言，不僅在PD-1/PD-L1市場(chǎng)領(lǐng)域，想要突破恒瑞醫藥這類(lèi)老牌藥企的封鎖，除了在靶點(diǎn)布局時(shí)的慎重考慮外，還有產(chǎn)品的推進(jìn)速度、產(chǎn)品的質(zhì)量都是重中之重；而對恒瑞醫藥這類(lèi)老牌藥企來(lái)說(shuō)要保持自己的優(yōu)勢，更是需要在靶點(diǎn)布局上花費心思。因此，在PD-1/PD-L1市場(chǎng)如火如荼的今天，尋找下一個(gè)PD-1/PD-L1，提前布局下一個(gè)"千億"市場(chǎng)，不論對創(chuàng )新型生物制藥企業(yè)還是老牌藥企來(lái)說(shuō)都是極為現實(shí)的需求。

       那么，誰(shuí)最有希望成為下一個(gè)PD-1/PD-L1呢？本文介紹的CD47也許是一個(gè)強有力的競爭者。

       CD47-SIRPα信號通路

       CD47是一種廣泛表達于細胞表面的糖基化跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，是細胞表面至關(guān)重要的標記物，分子量在47-55kD之間。CD47在結構上包括一個(gè)氨基端細胞外可變區域，一個(gè)有3-5個(gè)高度疏水的跨膜片段構成的跨膜區域和一個(gè)親水的羧基端胞質(zhì)尾區。

       SIRPα，即信號調節蛋白α(Signal regulatory proteinα)也是一種跨膜蛋白，其主要表達于巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞和神經(jīng)細胞表面。SIRPα胞外區含有3個(gè)免疫球蛋白超家族樣區域，其中N末端的區域介導與CD47的結合，而其細胞內結構域具有典型的免疫受體酪氨酸抑制性序列(Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)；在與CD47結合后，SIRPα的ITIM會(huì )被磷酸化，產(chǎn)生級聯(lián)反應，抑制巨噬細胞的吞噬作用。

       圖1. CD47-SIRPα信號通路[1]

       在人體的免疫系統中，巨噬細胞一般扮演著(zhù)"清道夫"的角色，它可以通過(guò)吞噬作用清除病原物、受損細胞和衰老細胞維持機體健康；同時(shí)，巨噬細胞又能識別正常健康細胞，使其免于被攻擊。這種識別的機制正是在于正常健康細胞表面的CD47分子與巨噬細胞上的受體SIRPα相互作用產(chǎn)生抑制性信號，抑制其吞噬活性而實(shí)現的。

       而在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞的CD47與巨噬細胞的SIRPα結合后會(huì )啟動(dòng)抑制信號通路，使巨噬細胞不再吞噬腫瘤細胞，當使用藥物阻斷這一過(guò)程時(shí)，巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用就會(huì )發(fā)生，從而實(shí)現對腫瘤細胞的殺傷。

       CD47-SIRPα通路藥物發(fā)展新局面

       CD47-SIRPα信號通路已經(jīng)很明確的指出了一種新的腫瘤免疫治療療法，即阻斷腫瘤細胞的CD47與巨噬細胞的SIRPα結合以實(shí)現巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷。然而，由于紅細胞也表達CD47，如果藥物與紅細胞結合，就有可能破壞機體正常的紅細胞。

       正是因為可以預見(jiàn)的嚴重的貧血副作用，CD47-SIRPα信號通路藥物在起初發(fā)展時(shí)步履維艱，很多藥企并不看好這一領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)。而最先涉足這一領(lǐng)域的一批公司也證明了這一靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)之難，其中，Tioma 在2017年末中止了其CD47單抗Ti-061的臨床試驗；新基也在2018年低調終止了其CD47 單抗CC-90002項目。

       如何解決CD47-SIRPα信號通路藥物的血液**成為有志于涉足這一領(lǐng)域的企業(yè)必須要解決的問(wèn)題，在吸取前人經(jīng)驗教訓的基礎上，后續研發(fā)CD47-SIRPα信號通路藥物的公司都在探索如何最大程度避免造成貧血的路上找到了自己的方式，也走出了一條差異化競爭的路子。比如，Forty Seven公司通過(guò)改良給藥方式來(lái)減弱其CD47抗體Magrolimab的血液**，其他一些公司則通過(guò)篩選無(wú)紅細胞**的偏向性CD47抗體來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

       圖2. 涉及交易公司logo

       2019年，Forty Seven公司在A(yíng)SH會(huì )議上公布了其CD47抗體Magrolimab的最新臨床進(jìn)展，其在骨髓增生異常綜合征（MDS）與急性髓性白血病（AML）中都表現出了優(yōu)異且可持續的療效，這一數據也讓在CD47這一領(lǐng)域觀(guān)望的國際大廠(chǎng)再無(wú)顧慮。2020年3月，吉利德用49億美元收購了Forty Seven公司，將其CD47抗體Magrolimab納入囊中；2020年9月，艾伯維與天境生物簽訂總額19.4億美元的交易，就天境生物CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）在全球的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化開(kāi)展合作；同在9月，輝瑞通過(guò)股權投資的方式投資Trillium Therapeutics約2500萬(wàn)美元，而Trillium旗下有兩款重磅產(chǎn)品SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

       這一系列動(dòng)作表明，CD47-SIRPα信號通路藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)期。

       在研CD47-SIRPα抗體/融合蛋白

       目前，聚焦于CD47-SIRPα信號通路的藥物有CD47抗體、SIRPα抗體、SIRPα融合蛋白等。據不完全統計，全球范圍內約有二十多款CD47-SIRPα信號通路藥物處在臨床階段，且有部分藥物尚處在臨床前階段[2]。

       其中CD47單抗類(lèi)代表藥物有吉利德/Forty Seven的Magrolimab、天境生物的CD47單抗TJC-4等；CD47雙特異性抗體代表藥物有NovImmune/TG Therapeutics的CD47/CD19雙抗TG-1801、信達生物的CD47/PD-L1雙抗IBI-322；SIRPα抗體代表藥物有BI/OSE Immunotherapeutics的OSE-172；SIRPα融合蛋白代表藥物有Trillium Therapeutics的TTI-622和TTI-621、宜明昂科的IMM01。而臨床進(jìn)度最快的當屬Forty Seven/吉利德CD47抗體Magrolimab，其已經(jīng)進(jìn)展到臨床III期的階段，而其他在研的CD47-SIRPα信號通路藥物尚處在I/II期階段[3]。

       表1. 在研CD47-SIRPα抗體/融合蛋白

       在近日舉辦的2020年美國血液學(xué)學(xué)會(huì )（ASH）線(xiàn)上會(huì )議上，吉利德公布了其CD47單抗Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷在急性髓性白血病（AML）患者中的Ib期臨床試驗數據[4]。共有29位中位年齡為74歲的AML患者接受Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療，結果顯示聯(lián)合治療耐受性良好，安全性與阿扎胞苷單藥治療相似。與治療相關(guān)的常見(jiàn)不良事件有貧血（31%）、中性粒細胞減少（28%）、疲勞（24%）、血小板減少（17%）和惡心（17%），靶向性貧血大多為輕度、短暫性貧血，可通過(guò)預劑量方案緩解，許多患者在治療時(shí)減少了紅細胞輸注需求。在25例療效可評價(jià)的患者中，客觀(guān)緩解率ORR為64%，CR為40%，CRi 為16%，PR 為4%，MLFS 為4%，SD 為32%，PD 為4%。以上數據表明Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷對于A(yíng)ML患者具有良好的耐受性和有效性。

       此外，Magrolimab已在骨髓增生異常綜合征的適應癥中進(jìn)展到了III期臨床階段。這表明通過(guò)預劑量方案緩解其血液學(xué)**后，安全性方面已經(jīng)不是限制Magrolimab臨床開(kāi)發(fā)的障礙。這也表明，聚焦于CD47-SIRPα信號通路的藥物是可以規避其血液學(xué)**的，當安全性不再是阻礙CD47-SIRPα信號通路藥物發(fā)展的攔路虎時(shí)，相關(guān)領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)高潮到來(lái)也是應有之意。

       聚焦于國內，目前在國內也有很多藥企布局CD47-SIRPα信號通路。

       其中，有天境生物的CD47單抗TJC-4，信達生物的CD47單抗IBI-188、CD47/PD-L1雙抗IBI-322、SIRPα單抗IBI-397，再鼎醫藥的CD47單抗ZL-1201，恒瑞醫藥的CD47單抗SHR-1603，宜明昂科的SIRPα融合蛋白IMM01、CD47/CD20雙抗，杭州翰思生物醫藥的CD47/PD-1雙抗HX-009，康方生物的CD47單抗AK117。此外，還有復宏漢霖、科望醫藥、長(cháng)春金賽、尚健生物等也布局了這一領(lǐng)域。

       圖3. 信達生物CD47-SIRPα信號通路布局[5]

       在近日2020年第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì )年會(huì )（SITC 2020）上，信達生物、天境生物、康方生物均公布了其在研的CD47單抗的最新臨床數據[6]。

       信達生物CD47單抗IBI-188單藥治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床研究（NCT03763149）的研究中，共入組20例受試者，本研究中IBI-188完成了所有預設劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性**，整體耐受性良好。IBI-188單藥使用后總體貧血發(fā)生率為15%（3/20），僅一例受試者（5%）發(fā)生3級一過(guò)性貧血，于首次給藥當天出現，第2天恢復。對此，信達生物表示安全性數據顯示了其CD47單抗整體耐受性良好，對其"安全性充滿(mǎn)信心"。

       康方生物公布了其CD47單抗AK117在澳洲臨床試驗的成果。結果顯示，AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg， 3mg/kg和正在進(jìn)行的10mg/kg的劑量爬坡隊列受試者中均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血，因此無(wú)需使用低劑量誘導（priming dose）。各隊列受試者對藥物耐受性良好，無(wú)劑量限制性**事件發(fā)生，以上表明了AK117在安全性上的優(yōu)越性。

       天境生物此次公布的是TJC-4單藥治療的初步數據（20例實(shí)體瘤患者），包括該單藥治療的安全性、耐受性、PK、PD和抗腫瘤活性。結果顯示，在沒(méi)有任何預激給藥的情況下，TJC-4從最低劑量（1 mg/kg）至最高劑量（30 mg/kg）范圍內均顯示出了良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀(guān)察到劑量限制性**和溶血性貧血。且在30mg/kg劑量組的三例患者中，有一例經(jīng)過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的患者在接受TJC-4治療后確認部分緩解（PR）。這表明TJC-4不僅在安全性上有所保證，同時(shí)也具備較好的有效性。

       結語(yǔ)

       綜合看來(lái)，在國內布局CD47-SIRPα這一信號通路的企業(yè)中，信達生物與天境生物走在行業(yè)的前列。其中，信達生物除了布局CD47單抗IBI-188、CD47/PD-L1雙抗IBI-322外，其還從美國Alector公司引進(jìn)了SIRPα單抗IBI-397，將CD47-SIRPα這一信號通路的上下游皆納入手中，確保對這一通路靶點(diǎn)的最大程度的把控；而天境生物CD47單抗TJC-4已經(jīng)推進(jìn)到了II期臨床階段，且在治療實(shí)體瘤中率先觀(guān)察到實(shí)體瘤的響應，其有效性得到了初步的證實(shí)，加上背靠艾伯維這顆大樹(shù)其前景也很值得期待。

       CD47-SIRPα信號通路已經(jīng)成為一個(gè)較為熱門(mén)的靶點(diǎn)，大量公司聚焦在這一領(lǐng)域，而且也可以預計還將有企業(yè)會(huì )觸手伸進(jìn)這一領(lǐng)域，此類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)是否會(huì )重蹈PD-1/PD-L1藥物開(kāi)發(fā)的覆轍目前還不得而知。但是可以肯定的是，想要在這一領(lǐng)域脫穎而出，最重要的還是藥物的療效、安全性以及企業(yè)的商業(yè)化能力。

       參考來(lái)源

       [1] Trillium Therapeutics Inc Corporate Overview October 8, 2020

       [2] 各大公司官網(wǎng)

       [3] Clinicaltrials.gov

       作者簡(jiǎn)介：向東，醫藥行業(yè)從業(yè)者，用文字堆砌藥圈動(dòng)態(tài)。