在2017-2018年間，美國FDA先后發(fā)布《使用真實(shí)世界證據以支持醫療器械監管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》和《真實(shí)世界證據計劃的框架》等文件，打開(kāi)了制藥行業(yè)和醫療器械行業(yè)研發(fā)和注冊領(lǐng)域的新通道。2019年5月，FDA發(fā)布指南《Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics》，此指南引發(fā)行業(yè)關(guān)注和討論，并進(jìn)而讓業(yè)界人士開(kāi)始審視過(guò)去漫長(cháng)現實(shí)世界的知識、信息、數據和文獻，并開(kāi)始被發(fā)掘以支持藥品和醫療器械的法規申報。

       根據FDA2019年5月技術(shù)指南，真實(shí)世界數據（RWD）包括：來(lái)自電子監控記錄的數據；醫療說(shuō)明和表格數據；產(chǎn)品和疾病登記機構的數據；患者治療產(chǎn)生的數據，包括在家治療或者在其他分散診所治療產(chǎn)生的數據；來(lái)自其他可以提供健康咨詢(xún)的數據，例如移動(dòng)健康器械等。同樣，根據FDA指南，真實(shí)世界證據（RWE）指的是：RWE是關(guān)于通過(guò)RWD分析而得出的醫療產(chǎn)品的用途、潛在利益或風(fēng)險的臨床證據。

       在美國FDA發(fā)布相關(guān)技術(shù)指南后，世界各國藥政機構立即給與了高度關(guān)注，同時(shí)也引發(fā)制藥行業(yè)和醫療器械行業(yè)的重視和熱議。在2020年5月18日，中國NMPA的CDE發(fā)文《真實(shí)世界證據支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，再次引發(fā)制藥行業(yè)關(guān)注。同時(shí)，制藥行業(yè)諸多技術(shù)人員在深思，是否真實(shí)世界證據還有更多待拓展的應用空間。本文匯總相關(guān)信息，為各位介紹真實(shí)世界證據（RWE）在中國制藥行業(yè)的應用情況。

       第一部分：中國官方發(fā)布涉及真實(shí)世界證據法規介紹

       在2019年5月，FDA發(fā)布涉及真實(shí)世界證據（RWE）指南后，中國藥政官方陸續發(fā)布相關(guān)文件，匯總介紹如下：

       第二部分：真實(shí)世界證據對相關(guān)產(chǎn)品影響分析

       1.1- 依據真實(shí)世界證據獲批產(chǎn)品介紹

       A-美國艾爾建公司"青光眼引流管"

       2020年3月，NMPA發(fā)布《我國首個(gè)使用境內真實(shí)世界數據的醫療器械產(chǎn)品獲批上市》，其中提到：探索將臨床真實(shí)世界數據用于醫療器械產(chǎn)品注冊，2019年6月，國家藥監局與海南省政府聯(lián)合啟動(dòng)了海南臨床真實(shí)世界數據應用試點(diǎn)工作。該產(chǎn)品是試點(diǎn)的第一個(gè)產(chǎn)品，在注冊中使用了在海南博鰲樂(lè )城先行區收集的臨床真實(shí)世界證據進(jìn)行人種差異評價(jià)，為國內首個(gè)通過(guò)該途徑獲批的產(chǎn)品。

       B-石藥集團歐意藥業(yè)的玄寧

       石藥集團的玄寧（馬來(lái)酸左旋氨氯地平片）最早于2003年在國內上市，之后積累了大量的臨床數據。 2013-2017年，石藥參與國家十二五重大新藥科技重大專(zhuān)項LEADER研究-研究馬來(lái)酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平在高血壓治療中的比較效果。 據悉，項目樣本量高達10000 余例。

       在2019年底，石藥集團的玄寧產(chǎn)品獲得美國FDA批準，以NDA身份登陸美國市場(chǎng)。依賴(lài)的就是過(guò)去多年在中國市場(chǎng)積累的大量真實(shí)世界證據。

       C-甲狀腺片

       在《關(guān)于征求289基藥目錄中的國內特有品種評價(jià)建議的通知》，CDE提到：甲狀腺片療效確切，不需要進(jìn)行臨床試驗或者生物等效性試驗，但是需要在后續臨床使用過(guò)程中收集和補充真實(shí)世界證據，來(lái)支持藥品的臨床應用。

       1.2- 哪些產(chǎn)品將會(huì )大量使用真實(shí)世界證據

       A- 中藥產(chǎn)品

       中藥產(chǎn)品具有悠久的使用歷史和經(jīng)驗，安全性和療效具有廣泛認可的現實(shí)基礎。而同時(shí)，中藥產(chǎn)品的經(jīng)驗和數據多來(lái)自人類(lèi)現實(shí)實(shí)踐，不是來(lái)自嚴格設計和監管的臨床試驗。這樣兩難的現實(shí)，導致很多有較好治療效果的中藥產(chǎn)品，不能被積極應用和推廣。

       現在，根據中國藥政部門(mén)發(fā)布的指導原則，真實(shí)世界證據可用于支持名老中醫經(jīng)驗方、中藥醫療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)。指導原則指出：對于名老中醫經(jīng)驗方、中藥醫療機構制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線(xiàn)基本成型的基礎上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發(fā)的新路徑。

       毫無(wú)疑問(wèn)，隨著(zhù)中藥產(chǎn)品真實(shí)世界證據的規范整理和發(fā)掘，會(huì )有很多臨床有價(jià)值，安全有保證的藥品實(shí)現價(jià)值提升。

       B- 罕見(jiàn)疾病研發(fā)領(lǐng)域

       不管是國外藥品研發(fā)領(lǐng)域，還是國內藥品研發(fā)領(lǐng)域，對于罕見(jiàn)病治療用藥的開(kāi)發(fā)，都會(huì )遇到患者入組少、入組困難、開(kāi)發(fā)成本過(guò)高導致項目進(jìn)展緩慢的現實(shí)困境。傳統的臨床試驗需要一個(gè)試驗組和一個(gè)對照組。針對某些罕見(jiàn)病的臨床試驗，由于病例稀少導致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機對照試驗往往存在倫理問(wèn)題。

       針對上述罕見(jiàn)病研發(fā)領(lǐng)域的現實(shí)困難，真實(shí)世界證據是一個(gè)不錯的候選手段。根據NMPA指導原則"真實(shí)世界證據支持藥物監管決策"部分明確指出，常見(jiàn)的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數據獲得的結局或安全性數據的隨機臨床試驗，包括實(shí)用臨床試驗（PCT，介于RCT和觀(guān)察性研究之間的一種研究）設計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實(shí)世界證據作為外部對照的單臂臨床試驗。

       可以說(shuō)，這些法規新的改革和調整，無(wú)疑會(huì )大大減少藥企的研發(fā)成本，加快罕見(jiàn)病新藥在國內的注冊上市，并進(jìn)而為身處疾病折磨的患者提供希望。

       C- 兒科用藥

       與上面提到的罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)難度類(lèi)似，藥物研發(fā)人員在設計和執行以?xún)和癁槭茉囌叩呐R床研究面臨更多困難與挑戰，使得試驗難以開(kāi)展或進(jìn)展緩慢，因此，按照傳統臨床試驗的設計和研究方法，嚴重影響了兒童藥物的臨床可及性以及獲得足以評估兒童劑量合理性的數據。這也正是目前全球所共同面臨的兒童藥品短缺與超說(shuō)明書(shū)用藥的重要原因之一。

       現在官方積極進(jìn)行法規改革和探索，鼓勵企業(yè)積極應用真實(shí)世界研究的方法獲得可靠數據，并形成用于支持監管決策的證據是諸多新方法和新技術(shù)中的一種，為兒童新藥研發(fā)、擴展兒童適應癥、完善兒童用藥劑量等提供支持。我們希望更多藥品研發(fā)企業(yè)積極行動(dòng)，為哪些被病魔折磨的兒童患者盡快送去通往健康之路的希望。

       1.3- 采用真實(shí)世界證據失敗的產(chǎn)品案例

       Correvio 醫藥公司心臟復律藥 vernakalant在歐盟已經(jīng)上市十余年，但是在美國開(kāi)展臨床期間導致一名患者死亡進(jìn)而被FDA暫停或終止臨床試驗。經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的博弈和解釋?zhuān)?019年12月，Correvio 醫藥公司試圖將心臟復律藥 vernakalant再次提交NDA申請，但是被FDA專(zhuān)家委員會(huì )否決。這個(gè)案例說(shuō)明，盡管此藥在歐盟有十余年的使用歷史，積累了豐富的真實(shí)世界證據，但是FDA專(zhuān)家鑒于雙方管理的差異，擔心真實(shí)世界證據的有效性而否決了藥品上市申請。

       此案例提醒所有試圖采用真實(shí)世界證據（RWE）的團隊，要充分評估自己提交的數據質(zhì)量。

       第三部分：真實(shí)世界證據的技術(shù)要求特點(diǎn)

       根據NMPA在2020年1月發(fā)布的《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》提到：真實(shí)世界數據的適用性主要通過(guò)數據相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。

       1.相關(guān)性：評估真實(shí)世界數據是否與所關(guān)注的臨床問(wèn)題密切相關(guān)，其重要因素包括但不限于：（1）是否包含與臨床結局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、隨訪(fǎng)時(shí)間、結局變量等；（2）臨床結局定義是否準確，相應的臨床意義是否明確；（3）真實(shí)世界數據中的患者對于研究的目標人群是否具有代表性；（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪(fǎng)時(shí)間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。

       2.可靠性：真實(shí)世界數據的可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質(zhì)量保證方面進(jìn)行評價(jià)。（1）完整性：真實(shí)世界數據無(wú)法避免數據缺失問(wèn)題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當數據缺失比例超過(guò)一定限度時(shí)，尤其涉及研究的關(guān)鍵變量時(shí)，例如影響研究結局的諸多重要預后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會(huì )加大研究結論的不確定性，此時(shí)，需要慎重考慮該數據能否支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據。（2）準確性：數據的準確性極為重要，通常需要參照較權威的數據來(lái)源進(jìn)行識別或驗證。數據元素和轉化數據的算法均應保證其正確。數據的準確性還反映在數據的一致性和合理性上，一致性包括數據庫內部的相關(guān)數據標準、格式和計算方法等必須一致；合理性包括變量數值的唯一性、合理的區間和分布、相關(guān)變量的預期依從關(guān)系以及時(shí)變型變量是否按預期改變等。（3）透明性：數據的來(lái)源、收集與治理的全過(guò)程應透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關(guān)鍵的暴露、協(xié)變量以及結局變量等應能追溯到源數據。數據的透明性還包括數據的可及性、數據庫之間的信息共享和對患者隱私的保護方法的透明。（4）質(zhì)量保證：真實(shí)世界數據的可靠性需考慮數據質(zhì)量，質(zhì)量保證的措施包括但不限于：數據收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數據字典；是否遵守采集關(guān)鍵數據點(diǎn)的共同時(shí)間框架；是否建立與收集真實(shí)世界數據有關(guān)的研究計劃、協(xié)議和分析計劃的時(shí)間安排；用于數據元素采集的技術(shù)方法是否充分，包括各種來(lái)源數據的集成、藥物使用和實(shí)驗室檢查數據的記錄、隨訪(fǎng)記錄、與保險數據的鏈接以及數據安全等。

       筆者根據自己的工作經(jīng)驗和認知，認為上面指導原則提到的真實(shí)世界證據（RWE）中需要引起中國藥品企業(yè)高度關(guān)注的問(wèn)題在最終一點(diǎn)-質(zhì)量保證。因為國家局在2015年7月22日啟動(dòng)的臨床試驗數據核查所展示的現實(shí)情況是，中國過(guò)去由于對于臨床試驗監管不力，臨床試驗數據質(zhì)量堪憂(yōu)。

       第四部分：真實(shí)世界證據在兒科用藥領(lǐng)域應用展望

       根據2020年5月發(fā)布的《真實(shí)世界證據支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，在兒科用藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，真實(shí)世界證據可以在如下領(lǐng)域發(fā)揮作用：

       （1）提供安全性證據：對于上市前沒(méi)有開(kāi)展過(guò)兒童臨床研究或兒童臨床研究數據較少的藥物，還存在著(zhù)由于生長(cháng)發(fā)育與器官成熟度不同，藥物在兒童中表現出的安全性特征可能不同于成人的問(wèn)題，需要在上市后進(jìn)行實(shí)際用藥人群的安全性觀(guān)察。

       （2）支持用藥方案優(yōu)化：此類(lèi)模式的目的是從兒科臨床實(shí)際需要出發(fā)，細化目標治療人群特征，在藥物已有治療學(xué)證據的基礎上，設計進(jìn)行優(yōu)化用藥方案的研究。研究結果用于擴充藥物臨床獲益人群，完善醫生處方及患者用藥方案，支持藥品說(shuō)明書(shū)信息的更新。

       （3）長(cháng)期臨床獲益的評價(jià)：在RCT中使用替代終點(diǎn)（如生物標志物）進(jìn)行療效評估是部分兒童藥物關(guān)鍵注冊研究中允許采用的方法，尤其對于存在臨床迫切用藥需求且替代終點(diǎn)相對可靠的疾病領(lǐng)域。此類(lèi)方法通常會(huì )伴隨或附加以真實(shí)治療環(huán)境中的臨床療效終點(diǎn)或終點(diǎn)事件為觀(guān)察指標的長(cháng)期臨床獲益研究，以完善證據鏈。

       （4）提供劑量依據或驗證劑量合理性：通過(guò)真實(shí)世界證據，包括回顧性的醫療數據分析和前瞻性的處方數據采集等，所提供的兒童劑量依據可以支持其說(shuō)明書(shū)中相應內容的撰寫(xiě)。

       總結

       綜上所述，雖然中國藥政當局和制藥行業(yè)剛剛開(kāi)始嘗試使用和理解真實(shí)世界證據，但是我們也欣喜的看到，很多行業(yè)先行者已經(jīng)用自己的努力，為同仁展示了真實(shí)世界證據的價(jià)值和獲益。希望在人類(lèi)過(guò)去漫長(cháng)時(shí)間積累的寶貴數據，可以再次被發(fā)掘和應用，產(chǎn)生更大的效益。

       說(shuō)明：本文不構成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考文獻

       1- NMPA官網(wǎng)信息

       2- CDE官網(wǎng)信息

       3- FDA官網(wǎng)信息

       4- 丁香園insight數據庫

       5-EMA《Reflection Paper on Expectations for Electronic Source Data and Data Transcribed to Electronic Data Collection Tools in Clinical Trials》

       6- FDA《Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics》

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