國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，均提出鼓勵研究和創(chuàng )制新藥。隨著(zhù)一系列改革措施推進(jìn)落實(shí)，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時(shí)對藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。隨機對照臨床試驗（RCT）一般被認為是評價(jià)藥物安全性和有效性的金標準，但其研究結論外推于臨床實(shí)際應用時(shí)可能會(huì )面臨挑戰，或者存在傳統的藥物臨床試驗可能難以實(shí)施或需高昂的時(shí)間成本等問(wèn)題。近年來(lái)，如何利用真實(shí)世界證據評價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內外藥物研發(fā)和監管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。
部分國外藥品監管機構已經(jīng)對如何利用真實(shí)世界證據支持監管決策開(kāi)展過(guò)較多研討，并體現在相關(guān)指導原則或框架文件中。國內尚無(wú)如何利用真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與評價(jià)的相關(guān)指導文件。為進(jìn)一步規范相關(guān)工作，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國家藥監局相關(guān)部門(mén)組織學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機構代表等組成課題組，于2018年11月啟動(dòng)了該指導原則的起草工作。
課題組在借鑒國外藥品監管機構相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎上，結合國內研發(fā)實(shí)際，梳理、研究和提煉了利用真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)和評價(jià)的一般原則和基本技術(shù)要求，形成了指導原則初稿。經(jīng)數次研討后，形成《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》，于2019年5—8月廣泛征求意見(jiàn)，并收到千余條反饋意見(jiàn)。國家局藥審中心組織對相關(guān)意見(jiàn)進(jìn)行了匯總分析，進(jìn)一步聽(tīng)取了工業(yè)界和臨床專(zhuān)家等各有關(guān)方的意見(jiàn)，并再次組織召開(kāi)專(zhuān)家定稿會(huì )和內部研討，最終形成了《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》。
《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》主要包括六個(gè)部分，并附有相關(guān)的詞匯表、示例、常用統計分析方法和中英文詞匯對照四個(gè)附件。主要內容包括：
（一）真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界證據用于支持藥物研發(fā)和審評，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)概念，避免陷入一些常見(jiàn)誤區。相關(guān)定義包括真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數據、真實(shí)世界證據等。要避免將觀(guān)察性研究等同于真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數據分析得到研究結果即真實(shí)世界證據、真實(shí)世界證據與傳統的RCT試驗是對立的等錯誤認識。
（二）真實(shí)世界數據的來(lái)源和適用性
指導原則梳理了國內真實(shí)世界數據的潛在來(lái)源，包括但不限于衛生信息系統、醫保系統、疾病登記系統、前瞻性研究設計中主動(dòng)收集的反映患者健康狀況的數據等，以期為藥物研發(fā)時(shí)選擇適用的真實(shí)世界數據開(kāi)拓思路。真實(shí)世界數據的適用性主要通過(guò)數據相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。申辦方應基于適用的真實(shí)世界數據進(jìn)行分析，形成有效的真實(shí)世界證據，以回答特定的臨床問(wèn)題。
（三）真實(shí)世界證據支持藥物監管決策
真實(shí)世界證據用于支持藥物監管決策，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的說(shuō)明書(shū)變更提供證據、為藥物上市后要求或再評價(jià)提供證據等。針對我國特有的名老中醫經(jīng)驗方、中藥醫療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)，指南提出了采用真實(shí)世界研究與隨機臨床試驗相結合的研發(fā)策略，為此類(lèi)中藥的評價(jià)提供了參考。此外，真實(shí)世界證據還可以用于指導臨床研究設計與精準定位目標人群等。
（四）真實(shí)世界研究的基本設計
真實(shí)世界研究的基本設計包括實(shí)用臨床試驗、使用真實(shí)世界數據作為對照的單臂試驗和觀(guān)察性研究等。需要明確的是，真實(shí)世界研究設計并不意味著(zhù)與隨機等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發(fā)目的考慮。相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應的調整，需要用到一些相對較復雜的統計模型和分析方法。附件3提供了真實(shí)世界研究部分常用的統計分析方法。
（五）真實(shí)世界證據的評價(jià)
真實(shí)世界證據評價(jià)應遵循的兩個(gè)主要原則，一是真實(shí)世界證據是否可以支持需要回答的臨床問(wèn)題；二是已有的真實(shí)世界數據是否可以通過(guò)科學(xué)的研究設計、嚴謹的組織實(shí)施及合理的統計分析得到所需的真實(shí)世界證據。
（六）與審評機構的溝通交流
任何以藥品注冊為目的對于真實(shí)世界證據的使用，都需要與審評機構進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據的策略以及真實(shí)世界研究設計方案等方面達成共識。指南明確了進(jìn)行溝通交流的時(shí)間點(diǎn)、溝通途徑及內容等。
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