國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）以及中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，均提出鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥。隨著一系列改革措施推進(jìn)落實(shí)，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時(shí)對(duì)藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）一般被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)可能會(huì)面臨挑戰(zhàn)，或者存在傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施或需高昂的時(shí)間成本等問題。近年來，如何利用真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題。
部分國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)對(duì)如何利用真實(shí)世界證據(jù)支持監(jiān)管決策開展過較多研討，并體現(xiàn)在相關(guān)指導(dǎo)原則或框架文件中。國內(nèi)尚無如何利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)文件。為進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)工作，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國家藥監(jiān)局相關(guān)部門組織學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機(jī)構(gòu)代表等組成課題組，于2018年11月啟動(dòng)了該指導(dǎo)原則的起草工作。
課題組在借鑒國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)研發(fā)實(shí)際，梳理、研究和提煉了利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)的一般原則和基本技術(shù)要求，形成了指導(dǎo)原則初稿。經(jīng)數(shù)次研討后，形成《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，于2019年5—8月廣泛征求意見，并收到千余條反饋意見。國家局藥審中心組織對(duì)相關(guān)意見進(jìn)行了匯總分析，進(jìn)一步聽取了工業(yè)界和臨床專家等各有關(guān)方的意見，并再次組織召開專家定稿會(huì)和內(nèi)部研討，最終形成了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》。
《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》主要包括六個(gè)部分，并附有相關(guān)的詞匯表、示例、常用統(tǒng)計(jì)分析方法和中英文詞匯對(duì)照四個(gè)附件。主要內(nèi)容包括：
（一）真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物研發(fā)和審評(píng)，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)概念，避免陷入一些常見誤區(qū)。相關(guān)定義包括真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)等。要避免將觀察性研究等同于真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析得到研究結(jié)果即真實(shí)世界證據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)的RCT試驗(yàn)是對(duì)立的等錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。
（二）真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源和適用性
指導(dǎo)原則梳理了國內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的潛在來源，包括但不限于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、前瞻性研究設(shè)計(jì)中主動(dòng)收集的反映患者健康狀況的數(shù)據(jù)等，以期為藥物研發(fā)時(shí)選擇適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)開拓思路。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評(píng)估。申辦方應(yīng)基于適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，形成有效的真實(shí)世界證據(jù)，以回答特定的臨床問題。
（三）真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策
真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物監(jiān)管決策，包括為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)等。針對(duì)我國特有的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，指南提出了采用真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合的研發(fā)策略，為此類中藥的評(píng)價(jià)提供了參考。此外，真實(shí)世界證據(jù)還可以用于指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等。
（四）真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)
真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)包括實(shí)用臨床試驗(yàn)、使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照的單臂試驗(yàn)和觀察性研究等。需要明確的是，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)并不意味著與隨機(jī)等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合特定研發(fā)目的考慮。相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的因果推斷需要特別注意對(duì)混雜效應(yīng)的調(diào)整，需要用到一些相對(duì)較復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)模型和分析方法。附件3提供了真實(shí)世界研究部分常用的統(tǒng)計(jì)分析方法。
（五）真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)
真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)應(yīng)遵循的兩個(gè)主要原則，一是真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問題；二是已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。
（六）與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流
任何以藥品注冊(cè)為目的對(duì)于真實(shí)世界證據(jù)的使用，都需要與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)使用真實(shí)世界證據(jù)的策略以及真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方案等方面達(dá)成共識(shí)。指南明確了進(jìn)行溝通交流的時(shí)間點(diǎn)、溝通途徑及內(nèi)容等。
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