隨著(zhù)2019年修訂版《藥品管理法》頒布實(shí)施，中國制藥企業(yè)將面臨一波新法規和指南的洗禮，并且也必然隨著(zhù)新法規的發(fā)布而調整內部的管理體系。2020年3月底，中國國家藥監局發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》。這兩部法規對行業(yè)的影響還沒(méi)有消退，在這個(gè)周日（4月26日），國家藥監局又發(fā)布了新版GCP和《生物制品》GMP附錄修訂版。按照這個(gè)架勢，估計中國制藥行業(yè)的小伙伴們將會(huì )度過(guò)一個(gè)非常充實(shí)的五一勞動(dòng)節了。
在本次修訂之前，《生物制品》GMP附錄屬于在2011年3月發(fā)布的中國GMP附錄3。在實(shí)施《**管理法》和新冠肺炎疫情爆發(fā)的綜合局面下誕生的這部GMP修訂稿到底有哪些變化呢？筆者根據自己的工作經(jīng)驗和行業(yè)認知，為各位解析如下。
變化一：生物制品分類(lèi)范圍進(jìn)行了調整
針對生物制品的產(chǎn)品類(lèi)別，下面展示了新舊文件對比情況：
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2010版文件 |
2020版文件 |
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生物制品產(chǎn)品類(lèi)別 |
第二條 本附錄所指生物制品包括：細菌類(lèi)**（含類(lèi)毒素）、病毒類(lèi)**、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長(cháng)因子、酶、按藥品管理的體內及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應當原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態(tài)制劑等。 |
第二條 本附錄所指生物制品包括：**、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長(cháng)因子、酶、按藥品管理的體內及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態(tài)制劑等。 |
解析：新版文件對于生物制品分類(lèi)中的**內容進(jìn)行了修訂，使用**來(lái)統一描述，而不是再采用細菌類(lèi)**和病毒類(lèi)**分開(kāi)介紹。
變化二：對于從業(yè)人員素質(zhì)和資質(zhì)要求進(jìn)行了調整
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2010版文件 |
2020版文件 |
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具體要求 |
第五條 從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應根據其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專(zhuān)業(yè)知識和安全防護要求的培訓。 第六條 生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。 第七條 應當對所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評估，根據評估結果，對生產(chǎn)、維修、檢驗、動(dòng)物飼養的操作人員、管理人員接種相應的**，并定期體檢。 第八條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗。 未經(jīng)批準的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區。 第九條 從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的人員應當定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查。 |
第六條 應當加強對關(guān)鍵人員的培訓和考核，培訓內容至少包括相關(guān)法律法規、安全防護、技術(shù)標準等，并應當每年對相關(guān)人員進(jìn)行專(zhuān)業(yè)考核。從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應根據其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專(zhuān)業(yè)知識和安全防護要求的培訓。 第七條 生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。**生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人應當具有藥學(xué)、醫學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級以上職稱(chēng)），并具有5 年以上從事相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，以保證能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責，并承擔相關(guān)責任。 第八條 根據生物安全評估結果，對生產(chǎn)、維修、檢定、動(dòng)物飼養的操作人員、管理人員接種相應的**，需經(jīng)體檢合格，并納入個(gè)人健康檔案。 第九條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗。未經(jīng)批準的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區。 第十條 從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的人員應當定期進(jìn)行肺部X 光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查；不應從事接觸其他感染性病原體的工作，特別是不應從事結核分枝桿菌強毒株相關(guān)工作，也不得從事其他產(chǎn)品的生產(chǎn)工作；也不應暴露在有已知 結核感染風(fēng)險的環(huán)境下。從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的工作人員、動(dòng)物房人員需要進(jìn)入其他生產(chǎn)車(chē)間的，需經(jīng)體檢合格。 |
解析：人員管理方面的變化有：
※增加了要求，要求企業(yè)加強對關(guān)鍵人員的培訓和考核，培訓內容至少包括相關(guān)法律法規、安全防護、技術(shù)標準等，并強調每年考核。
※對于生物制品企業(yè)關(guān)鍵人員資質(zhì)增加了學(xué)歷、職稱(chēng)和工作年限要求，提高了行業(yè)準入資格。
※對于從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的人員的安全要求，增加了內容，并且提出更具體要求。
變化三：強化生物安全管理
這一版生物制品GMP附錄增加了生物安全管理要求，例如第五條規定：生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中，應當按照國家有關(guān)生物安全管理法律法規、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規程等建立完善生物安全管理制度體系，應當對包括生物原材料、輔料、生產(chǎn)制造過(guò)程及檢定等整個(gè)生物制品生產(chǎn)活動(dòng)的生物安全進(jìn)行評估，并采取有效的控制措施。另外，后面的第四十七條也提到：禁止使用來(lái)自牛海綿狀腦病疫區的牛源性材料，并應符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。
可以預見(jiàn)的是，在未來(lái)一段時(shí)間針對生物制品企業(yè)的檢查中，檢查人員會(huì )重點(diǎn)檢查生物安全制度完善性和落地性。
變化四：對**生產(chǎn)企業(yè)提出特定要求
這版新修訂《生物制品》GMP附錄涉及**的重要條款如下：
第四十五條 **制品的生產(chǎn)設計應使相關(guān)設備的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規模相匹配。
第五十六條 **生產(chǎn)所用佐劑應與藥品監督管理部門(mén)批準或備案的相關(guān)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準一致；佐劑的供應商、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準變更應經(jīng)過(guò)充分研究和驗證，并按照國家相關(guān)法規要求進(jìn)行批準、備案或年度報告。
第五十九條 **生產(chǎn)企業(yè)應采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗過(guò)程中形成的所有數據，確保生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。對于人工操作（包括人工操作、觀(guān)察及記錄等）步驟，應將該過(guò)程形成的數據及時(shí)錄入相關(guān)信息化系統或轉化為電子數據，確保相關(guān)數據的真實(shí)、完整和可追溯。
第六十二條 應對**等生物制品的質(zhì)量進(jìn)行趨勢分析，全面分析并及時(shí)處置工藝偏差及質(zhì)量差異，對發(fā)生的偏差應如實(shí)記錄并定期回顧。
解析：
※新增第四十五條內容，顯示了國家將逐漸整合**的動(dòng)向。這個(gè)動(dòng)向不是這個(gè)GMP附錄第一次提出，而是在2018年發(fā)生長(cháng)生事件以后就被逐步提出的；需要**企業(yè)高度關(guān)注。
※新增佐劑的管理要求是為了配合注冊法規的調整提出的。因為國家藥監局審評中心對于**企業(yè)使用佐劑提出更多要求，而不能將佐劑視為一般輔料來(lái)管理。
※新增第五十九條對于**行業(yè)估計影響最大。如果**企業(yè)生產(chǎn)工藝中手工操作偏多，實(shí)施第五十九條要求的改造是具有較大難度的。但是鑒于官方對于**企業(yè)實(shí)施持續嚴格監管的目的，因此說(shuō)，這一條的最終實(shí)施是必然的。但是官方也考慮到行業(yè)特點(diǎn)，因此允許這一條的實(shí)施延期到2022年的7月1日。對于目前正在開(kāi)發(fā)的**產(chǎn)品，需要在開(kāi)發(fā)階段，就考慮這些條款影響。
※第六十二的增加則是對于**生產(chǎn)中偏差管理的強化，企業(yè)必須在以后把生產(chǎn)中所有偏差注明，提交給批簽發(fā)機構來(lái)審核。可以預測的是，以后**批簽發(fā)難度會(huì )加大。
變化五：生物制品原液合批問(wèn)題的變化
本版文件新增的第四十六條最讓行業(yè)關(guān)注，內容涉及行業(yè)持續關(guān)注的原液合批問(wèn)題：為保證上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應來(lái)源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應符合《中華人民共和國藥典》等相關(guān)規定。
在目前正在修訂的《中華人民共和國藥典》2020版草案中也對類(lèi)似內容進(jìn)行了調整。例如《人用重組DNA蛋白制品總論》修訂稿提到：在進(jìn)行充分和評估后，允許原液合批。
總結
總體而言，雖然這版修訂稿好像對于生物制品硬件設施沒(méi)有提出新要求，但是要實(shí)現最新版文件要求，企業(yè)對于某些硬件進(jìn)行提高也是不可避免的。例如要滿(mǎn)足第五十九條件，識別對生產(chǎn)設備數據捕獲系統進(jìn)行改造或者投資。另外，雖然關(guān)于生物安全的內容要求沒(méi)有提到具體硬件改造要求，但是如果生物制品企業(yè)按照相關(guān)國標實(shí)施，對于某些硬件改造也是不可避免的。
總之，隨著(zhù)新版法規的實(shí)施，不管是已上市生物制品的生產(chǎn)，還是研發(fā)成本都會(huì )相應提高。
說(shuō)明：本文不構成價(jià)值判斷和投資建議。
參考文獻
1- 中國GMP生物制品附錄（2020年修訂版）
2- 中國藥典2020版草案
3- **管理法
4- 藥品管理法（2019年修訂版）
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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