隨著2019年修訂版《藥品管理法》頒布實(shí)施，中國制藥企業(yè)將面臨一波新法規(guī)和指南的洗禮，并且也必然隨著新法規(guī)的發(fā)布而調(diào)整內(nèi)部的管理體系。2020年3月底，中國國家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。這兩部法規(guī)對行業(yè)的影響還沒有消退，在這個周日（4月26日），國家藥監(jiān)局又發(fā)布了新版GCP和《生物制品》GMP附錄修訂版。按照這個架勢，估計中國制藥行業(yè)的小伙伴們將會度過一個非常充實(shí)的五一勞動節(jié)了。
在本次修訂之前，《生物制品》GMP附錄屬于在2011年3月發(fā)布的中國GMP附錄3。在實(shí)施《**管理法》和新冠肺炎疫情爆發(fā)的綜合局面下誕生的這部GMP修訂稿到底有哪些變化呢？筆者根據(jù)自己的工作經(jīng)驗和行業(yè)認(rèn)知，為各位解析如下。
變化一：生物制品分類范圍進(jìn)行了調(diào)整
針對生物制品的產(chǎn)品類別，下面展示了新舊文件對比情況：
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2010版文件 |
2020版文件 |
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生物制品產(chǎn)品類別 |
第二條 本附錄所指生物制品包括：細(xì)菌類**（含類毒素）、病毒類**、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。 |
第二條 本附錄所指生物制品包括：**、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。 |
解析：新版文件對于生物制品分類中的**內(nèi)容進(jìn)行了修訂，使用**來統(tǒng)一描述，而不是再采用細(xì)菌類**和病毒類**分開介紹。
變化二：對于從業(yè)人員素質(zhì)和資質(zhì)要求進(jìn)行了調(diào)整
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2010版文件 |
2020版文件 |
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具體要求 |
第五條 從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)。 第六條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。 第七條 應(yīng)當(dāng)對所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果，對生產(chǎn)、維修、檢驗、動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的**，并定期體檢。 第八條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗。 未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。 第九條 從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查。 |
第六條 應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對關(guān)鍵人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容至少包括相關(guān)法律法規(guī)、安全防護(hù)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等，并應(yīng)當(dāng)每年對相關(guān)人員進(jìn)行專業(yè)考核。從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)。 第七條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。**生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級以上職稱），并具有5 年以上從事相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，以保證能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)，并承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。 第八條 根據(jù)生物安全評估結(jié)果，對生產(chǎn)、維修、檢定、動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的**，需經(jīng)體檢合格，并納入個人健康檔案。 第九條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗。未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。 第十條 從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行肺部X 光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查；不應(yīng)從事接觸其他感染性病原體的工作，特別是不應(yīng)從事結(jié)核分枝桿菌強(qiáng)毒株相關(guān)工作，也不得從事其他產(chǎn)品的生產(chǎn)工作；也不應(yīng)暴露在有已知 結(jié)核感染風(fēng)險的環(huán)境下。從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的工作人員、動物房人員需要進(jìn)入其他生產(chǎn)車間的，需經(jīng)體檢合格。 |
解析：人員管理方面的變化有：
※增加了要求，要求企業(yè)加強(qiáng)對關(guān)鍵人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容至少包括相關(guān)法律法規(guī)、安全防護(hù)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等，并強(qiáng)調(diào)每年考核。
※對于生物制品企業(yè)關(guān)鍵人員資質(zhì)增加了學(xué)歷、職稱和工作年限要求，提高了行業(yè)準(zhǔn)入資格。
※對于從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員的安全要求，增加了內(nèi)容，并且提出更具體要求。
變化三：強(qiáng)化生物安全管理
這一版生物制品GMP附錄增加了生物安全管理要求，例如第五條規(guī)定：生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中，應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)生物安全管理法律法規(guī)、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程等建立完善生物安全管理制度體系，應(yīng)當(dāng)對包括生物原材料、輔料、生產(chǎn)制造過程及檢定等整個生物制品生產(chǎn)活動的生物安全進(jìn)行評估，并采取有效的控制措施。另外，后面的第四十七條也提到：禁止使用來自牛海綿狀腦病疫區(qū)的牛源性材料，并應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。
可以預(yù)見的是，在未來一段時間針對生物制品企業(yè)的檢查中，檢查人員會重點(diǎn)檢查生物安全制度完善性和落地性。
變化四：對**生產(chǎn)企業(yè)提出特定要求
這版新修訂《生物制品》GMP附錄涉及**的重要條款如下：
第四十五條 **制品的生產(chǎn)設(shè)計應(yīng)使相關(guān)設(shè)備的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規(guī)模相匹配。
第五十六條 **生產(chǎn)所用佐劑應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)或備案的相關(guān)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；佐劑的供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)經(jīng)過充分研究和驗證，并按照國家相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行批準(zhǔn)、備案或年度報告。
第五十九條 **生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗過程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。對于人工操作（包括人工操作、觀察及記錄等）步驟，應(yīng)將該過程形成的數(shù)據(jù)及時錄入相關(guān)信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)，確保相關(guān)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和可追溯。
第六十二條 應(yīng)對**等生物制品的質(zhì)量進(jìn)行趨勢分析，全面分析并及時處置工藝偏差及質(zhì)量差異，對發(fā)生的偏差應(yīng)如實(shí)記錄并定期回顧。
解析：
※新增第四十五條內(nèi)容，顯示了國家將逐漸整合**的動向。這個動向不是這個GMP附錄第一次提出，而是在2018年發(fā)生長生事件以后就被逐步提出的；需要**企業(yè)高度關(guān)注。
※新增佐劑的管理要求是為了配合注冊法規(guī)的調(diào)整提出的。因為國家藥監(jiān)局審評中心對于**企業(yè)使用佐劑提出更多要求，而不能將佐劑視為一般輔料來管理。
※新增第五十九條對于**行業(yè)估計影響最大。如果**企業(yè)生產(chǎn)工藝中手工操作偏多，實(shí)施第五十九條要求的改造是具有較大難度的。但是鑒于官方對于**企業(yè)實(shí)施持續(xù)嚴(yán)格監(jiān)管的目的，因此說，這一條的最終實(shí)施是必然的。但是官方也考慮到行業(yè)特點(diǎn)，因此允許這一條的實(shí)施延期到2022年的7月1日。對于目前正在開發(fā)的**產(chǎn)品，需要在開發(fā)階段，就考慮這些條款影響。
※第六十二的增加則是對于**生產(chǎn)中偏差管理的強(qiáng)化，企業(yè)必須在以后把生產(chǎn)中所有偏差注明，提交給批簽發(fā)機(jī)構(gòu)來審核。可以預(yù)測的是，以后**批簽發(fā)難度會加大。
變化五：生物制品原液合批問題的變化
本版文件新增的第四十六條最讓行業(yè)關(guān)注，內(nèi)容涉及行業(yè)持續(xù)關(guān)注的原液合批問題：為保證上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應(yīng)來源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》等相關(guān)規(guī)定。
在目前正在修訂的《中華人民共和國藥典》2020版草案中也對類似內(nèi)容進(jìn)行了調(diào)整。例如《人用重組DNA蛋白制品總論》修訂稿提到：在進(jìn)行充分和評估后，允許原液合批。
總結(jié)
總體而言，雖然這版修訂稿好像對于生物制品硬件設(shè)施沒有提出新要求，但是要實(shí)現(xiàn)最新版文件要求，企業(yè)對于某些硬件進(jìn)行提高也是不可避免的。例如要滿足第五十九條件，識別對生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)進(jìn)行改造或者投資。另外，雖然關(guān)于生物安全的內(nèi)容要求沒有提到具體硬件改造要求，但是如果生物制品企業(yè)按照相關(guān)國標(biāo)實(shí)施，對于某些硬件改造也是不可避免的。
總之，隨著新版法規(guī)的實(shí)施，不管是已上市生物制品的生產(chǎn)，還是研發(fā)成本都會相應(yīng)提高。
說明：本文不構(gòu)成價值判斷和投資建議。
參考文獻(xiàn)
1- 中國GMP生物制品附錄（2020年修訂版）
2- 中國藥典2020版草案
3- **管理法
4- 藥品管理法（2019年修訂版）
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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