《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國**管理法》實(shí)施后，4月26日，國家藥監局按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》第三百一十條規定，對《生物制品》附錄進(jìn)行了修訂，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》配套文件予以發(fā)布。該附錄自2020年7月1日起施行。

       其中，對于附錄第59條，企業(yè)采用實(shí)時(shí)采集數據的信息化系統記錄數據的，因信息化建設需要一定周期，應在2022年7月1日前符合相關(guān)要求。

       附件生物制品

       （2020年4月23日，2020年第58號公告修訂）

       第一章 范 圍

       第一條 生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：

       （一）微生物和細胞培養，包括DNA重組或雜交瘤技術(shù)；

       （二）生物組織提取；

       （三）通過(guò)胚胎或動(dòng)物體內的活生物體繁殖。

       第二條 本附錄所指生物制品包括：**、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長(cháng)因子、酶、按藥品管理的體內及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態(tài)制劑等。

       第三條 生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應當符合本附錄要求和國家相關(guān)規定。

       第二章 原 則

       第四條 生物制品具有以下特殊性，應當對生物制品的生產(chǎn)過(guò)程和中間產(chǎn)品的檢驗進(jìn)行特殊控制：

       （一）生物制品的生產(chǎn)涉及生物過(guò)程和生物材料，如細胞培養、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過(guò)程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養過(guò)程中所用的物料也是污染微生物生長(cháng)的良好培養基。

       （二）生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測定具有更大的可變性。

       （三）為提高產(chǎn)品效價(jià)（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護劑，致使部分檢驗項目不能在制成成品后進(jìn)行。

       第五條 生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中，應當按照國家有關(guān)生物安全管理法律法規、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規程等建立完善生物安全管理制度體系，應當對包括生物原材料、輔料、生產(chǎn)制造過(guò)程及檢定等整個(gè)生物制品生產(chǎn)活動(dòng)的生物安全進(jìn)行評估，并采取有效的控制措施。

       第三章 人 員

       第六條 應當加強對關(guān)鍵人員的培訓和考核，培訓內容至少包括相關(guān)法律法規、安全防護、技術(shù)標準等，并應當每年對相關(guān)人員進(jìn)行專(zhuān)業(yè)考核。

       從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應根據其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專(zhuān)業(yè)知識和安全防護要求的培訓。

       第七條 生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。

       **生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人應當具有藥學(xué)、醫學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科及以上學(xué)歷（或中級以上職稱(chēng)），并具有5年以上從事相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，以保證能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責，并承擔相關(guān)責任。

       第八條 根據生物安全評估結果，對生產(chǎn)、維修、檢定、動(dòng)物飼養的操作人員、管理人員接種相應的**，需經(jīng)體檢合格，并納入個(gè)人健康檔案。

       第九條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗。

       未經(jīng)批準的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區。

       第十條 從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的人員應當定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項目健康狀況檢查；不應從事接觸其他感染性病原體的工作，特別是不應從事結核分枝桿菌強毒株相關(guān)工作，也不得從事其他產(chǎn)品的生產(chǎn)工作；也不應暴露在有已知結核感染風(fēng)險的環(huán)境下。從事卡介苗或結核菌素生產(chǎn)的工作人員、動(dòng)物房人員需要進(jìn)入其他生產(chǎn)車(chē)間的，需經(jīng)體檢合格。

       第十一條 生產(chǎn)期間，未采用規定的去污染措施，不得從接觸活有機體或動(dòng)物體的區域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機體的區域中去。

       第十二條 從事生產(chǎn)操作的人員應當與動(dòng)物飼養人員分開(kāi)，不得兼任。

       第四章 廠(chǎng)房與設備

       第十三條 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別應當與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應，廠(chǎng)房與設施不應對原料、中間體和成品造成污染。

       第十四條 生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統等設施還應當符合特殊要求。

       第十五條 生物制品的生產(chǎn)操作應當在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進(jìn)行：

       潔凈度級別 生物制品生產(chǎn)操作示例

       B級背景下的局部A級 附錄一無(wú)菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規定的各工序

       灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并等

       C級 體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原與抗體的分裝

       D級 原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒

       口服制劑其發(fā)酵培養密閉系統環(huán)境（暴露部分需無(wú)菌操作）

       酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內包裝

       第十六條 在生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體的階段，應當根據產(chǎn)品特性和設備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如使用專(zhuān)用廠(chǎng)房和設備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統等。

       第十七條 滅活**（包括基因重組**）、類(lèi)毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后，應當采取充分的去污染措施，必要時(shí)應當進(jìn)行滅菌和清洗。

       第十八條 卡介苗和結核菌素生產(chǎn)廠(chǎng)房必須與其它制品生產(chǎn)廠(chǎng)房嚴格分開(kāi)，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設備應當專(zhuān)用。

       第十九條 致病性芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成前應當使用專(zhuān)用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應專(zhuān)用設施內生產(chǎn)。

       第二十條 其它種類(lèi)芽孢菌產(chǎn)品，在某一設施或一套設施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在任何時(shí)間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。

       第二十一條 使用密閉系統進(jìn)行生物發(fā)酵的可以在同一區域同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。

       第二十二條 無(wú)菌制劑生產(chǎn)加工區域應當符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專(zhuān)門(mén)的區域內進(jìn)行，并保持相對負壓；采用無(wú)菌工藝處理病原體的負壓區或生物安全柜，其周?chē)h(huán)境應當是相對正壓的潔凈區。

       第二十三條 有菌（毒）操作區應當有獨立的空氣凈化系統。來(lái)自病原體操作區的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險度為二類(lèi)以上病原體操作區的空氣應當通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能應當定期檢查。

       第二十四條 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區和設備應當便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應當經(jīng)過(guò)驗證。

       第二十五條 用于活生物體培養的設備應當能夠防止培養物受到外源污染。

       第二十六條 管道系統、閥門(mén)和呼吸過(guò)濾器應當便于清潔和滅菌。宜采用在線(xiàn)清潔、在線(xiàn)滅菌系統。密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門(mén)應當能用蒸汽滅菌。呼吸過(guò)濾器應為疏水性材質(zhì)，且使用效期應當經(jīng)驗證。

       第二十七條 應當定期確認涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統無(wú)泄漏風(fēng)險。

       第二十八條 生產(chǎn)過(guò)程中被病原體污染的物品和設備應當與未使用的滅菌物品和設備分開(kāi)，并有明顯標志。

       第二十九條 在生產(chǎn)過(guò)程中，如需要稱(chēng)量某些添加劑或成分（如緩沖液），生產(chǎn)區域可存放少量物料。

       第三十條 潔凈區內設置的冷庫和恒溫室，應當采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區造成污染。

       第五章 動(dòng)物房及相關(guān)事項

       第三十一條 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物房、質(zhì)量檢定動(dòng)物房、生產(chǎn)區應當各自分開(kāi)。動(dòng)物房的設計、建造及動(dòng)物飼養管理要求等，應當符合實(shí)驗動(dòng)物管理的相關(guān)規定。

       第三十二條 應當對生產(chǎn)及檢驗用動(dòng)物的健康狀況進(jìn)行監控并有相應詳細記錄，內容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養條件、動(dòng)物健康情況等。

       第三十三條 生產(chǎn)和檢定用動(dòng)物應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

       第六章 生產(chǎn)管理

       第三十四條 當原輔料的檢驗周期較長(cháng)時(shí)，允許檢驗完成前投入使用，但只有全部檢驗結果符合標準時(shí)，成品才能放行。

       第三十五條 生產(chǎn)和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統（細胞種子、主細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統的建立、維護和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

       第三十六條 生產(chǎn)和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統（原始種子、主種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

       第三十七條 應當通過(guò)連續批次產(chǎn)品的一致性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式，應當能夠避免污染或變異的風(fēng)險。

       第三十八條 種子批或細胞庫和成品之間的傳代數目（倍增次數、傳代次數）應當與已批準注冊資料中的規定一致，不應隨生產(chǎn)規模變化而改變。

       第三十九條 應當在適當受控環(huán)境下建立種子批和細胞庫，以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過(guò)程中，操作人員不得在同一區域同時(shí)處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細胞系或細胞株）。

       第四十條 在指定人員的監督下，經(jīng)批準的人員才能進(jìn)行種子批和細胞庫操作。未經(jīng)批準不得接觸種子批和細胞庫。

       第四十一條 種子批與細胞庫的來(lái)源、領(lǐng)用、制備、貯存及其穩定性和復蘇、使用情況應當有記錄。儲藏容器應當在適當溫度下保存，并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應當有連續記錄，液氮貯存條件應當有適當的監測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應記錄。庫存臺帳應當長(cháng)期保存。

       第四十二條 不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細胞庫應當在規定的貯存條件下在不同地點(diǎn)分別保存，避免丟失。

       第四十三條 在貯存期間，主種子批和工作種子批儲存條件應當一致；主細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當一致;另有批準或規定的按照批準或規定的條件儲存。一旦取出使用，不得再返回庫內貯存。

       第四十四條 應當按照《中華人民共和國藥典》中生物制品分批的相關(guān)規定，對生物制品分批并編制批號。

       第四十五條 **制品的生產(chǎn)設計應使相關(guān)設備的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規模相匹配。

       第四十六條 為保證上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應來(lái)源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應符合《中華人民共和國藥典》等相關(guān)規定。

       第四十七條 用于生產(chǎn)的培養基/培養液應與批準的一致；培養基應進(jìn)行適用性檢查；禁止使用來(lái)自牛海綿狀腦病疫區的牛源性材料，并應符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。

       第四十八條 向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時(shí)，應當檢查并確保管路連接正確，并在嚴格控制的條件下進(jìn)行，確保不發(fā)生污染和差錯。

       第四十九條 應當對產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過(guò)程中產(chǎn)生的懸浮微粒導致的活性微生物擴散。

       第五十條 培養基宜在線(xiàn)滅菌。向發(fā)酵罐或反應罐中通氣以及添加培養基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過(guò)濾器宜在線(xiàn)滅菌。

       第五十一條 應當采用經(jīng)過(guò)驗證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活處理，操作過(guò)程中應當采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。

       第五十二條 使用二類(lèi)以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區。

       第五十三條 應當明確規定層析分離柱的合格標準、清潔或消毒方法。不同產(chǎn)品的純化應當分別使用專(zhuān)用的層析介質(zhì)。不同批次之間，應當對層析分離柱進(jìn)行清潔或消毒。不得將同一層析分離介質(zhì)用于生產(chǎn)的不同階段。層析介質(zhì)的保存、再生及使用壽命應當經(jīng)過(guò)驗證。

       第五十四條 對用于實(shí)驗取樣、檢測或日常監測（如空氣采樣器）的用具和設備，應當制定嚴格的清潔和消毒操作規程，避免交叉污染。應當根據生產(chǎn)的風(fēng)險程度對用具或設備進(jìn)行評估，必要時(shí)做到專(zhuān)物專(zhuān)區專(zhuān)用。

       第七章 質(zhì)量管理

       第五十五條 應當按照《中華人民共和國藥典》、國家藥品監督管理部門(mén)核準的質(zhì)量標準、相關(guān)質(zhì)控要求對生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進(jìn)行檢驗。

       第五十六條 **生產(chǎn)所用佐劑應與藥品監督管理部門(mén)批準或備案的相關(guān)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準一致；佐劑的供應商、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準變更應經(jīng)過(guò)充分研究和驗證，并按照國家相關(guān)法規要求進(jìn)行批準、備案或年度報告。

       第五十七條 中間產(chǎn)品的檢驗應當在適當的生產(chǎn)階段完成，當檢驗周期較長(cháng)時(shí)，可先進(jìn)行后續工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。

       第五十八條 必要時(shí)，中間產(chǎn)品應當留樣，以滿(mǎn)足復試或對中間控制確認的需要，留樣數量應當充足，并在適宜條件下貯存。

       第五十九條 **生產(chǎn)企業(yè)應采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗過(guò)程中形成的所有數據，確保生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。對于人工操作（包括人工操作、觀(guān)察及記錄等）步驟，應將該過(guò)程形成的數據及時(shí)錄入相關(guān)信息化系統或轉化為電子數據，確保相關(guān)數據的真實(shí)、完整和可追溯。

       第六十條 應當對生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵工藝（如發(fā)酵、純化等工藝）的相關(guān)參數進(jìn)行連續監控，連續監控數據應當納入批記錄。

       第六十一條 采用連續培養工藝（如微載體培養）生產(chǎn)的，應當根據工藝特點(diǎn)制定相應的質(zhì)量控制要求。

       第六十二條 應對**等生物制品的質(zhì)量進(jìn)行趨勢分析，全面分析并及時(shí)處置工藝偏差及質(zhì)量差異，對發(fā)生的偏差應如實(shí)記錄并定期回顧。

       第八章 術(shù) 語(yǔ)

       第六十三條 下列術(shù)語(yǔ)含義是：

       （一）原料

       指生物制品生產(chǎn)過(guò)程中使用的所有生物材料和化學(xué)材料，不包括輔料。

       （二）輔料

       指生物制品在配制過(guò)程中所使用的輔助材料，如佐劑、穩定劑、賦形劑等。