美國FDA在愚人節(jié)發(fā)布了《FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine)》，不僅解釋了雷尼替丁產品中基因**雜質的變化特點，而且要求所有雷尼替丁制造商從市場上撤回該產品。盡管這篇重要的藥品安全文件是在愚人節(jié)（2020年4月1日）發(fā)布的，但是各國制藥界并不將其視為笑話，而是重大監(jiān)管信號。
FDA在上面警示文件中提到雷尼替丁產品中基因**雜質變化特點如下：
※-在正常貯存條件下，雷尼替丁中 NDMA 含量也會增加；
※較高溫度（包括產品在分銷和由消費者處置的過程中產品可能暴露的溫度）下貯存的樣品 NDMA 顯著增加；
※雷尼替丁產品越老，或者自生產出廠以來的時間越長，NDMA 的含量就越高。
上面提到的這些信息，顯示雷尼替丁產品中基因**雜質不是穩(wěn)定存在的，而是隨著流通時間和外界條件在持續(xù)增加，這會對患者產生不可接受的風險，因此說，最后被退市也是官方所必須采取的措施之一。
雷尼替丁是臨床常用藥，主要用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征、上消化道出血，緩解胃酸過多所致的胃痛、胃灼熱感（燒心）、反酸。如果要替換雷尼替丁，估計會對很多患者產生較大影響。
基因**雜質被中國制藥界和中國患者所關注，不是自雷尼替丁開始，而是始于2018年中期的浙江華海纈沙坦事件。筆者根據自己掌握信息，為各位梳理一下國內相關法規(guī)變化和市場變局的可能走向。
第一部分：國內針對基因**雜質所采取的合規(guī)工作
在2018年中期，浙江華海發(fā)現并主動向歐美藥政當局上報了所生產纈沙坦原料藥中基因**雜質的情況。此事將ICH M7涉及的基因**雜質風險推到前臺，被歐美法規(guī)當局高度重視。在2018年第四季度，美國FDA和歐盟藥政當局先后檢查浙江華海，并發(fā)出警告信。不僅如此，歐盟EDQM還發(fā)布了針對基因**雜質NDMA和NDEA的分析方法，以及過渡期間的控制限度。隨著浙江華海持續(xù)努力，終于在2019年第四季度成功通過歐盟再次檢查，接觸警告，貨物可以繼續(xù)出口歐盟市場。在2020年3月，浙江華海順利完成國內的補充申請，纈沙坦原料藥和制劑可以恢復在中國市場的銷售。
下表列出了國內藥監(jiān)部門采取的合規(guī)工作：
在本次雷尼替丁基因**雜質事件發(fā)生后，到目前為止，在中國國家藥監(jiān)局官網沒有查詢到類似管控文件。但是在河南省藥監(jiān)局和甘肅藥監(jiān)局官網查詢到類似管控文件。甘肅省局發(fā)布了《甘肅省藥品監(jiān)督管理局關于通報開展雷尼替丁、尼扎替丁中N-亞硝基二胺雜質風險控制有關情況的函》，而河南省局發(fā)布《關于對雷尼替丁、****產品開展專項檢查的通知》，先后從市場招標和生產環(huán)節(jié)進行控制，避免風險擴大。
第二部分：國內雷尼替丁產品的市場布局分析
根據NMPA數據庫和丁香園insight數據庫，目前在國內已經登記的雷尼替丁原料藥情況如下：
截止到2020年4月初，在國家局cde數據完成原輔包登記的雷尼替丁原料藥企業(yè)共23家，其中大部分屬于國內企業(yè)，進口原料藥只有一家。
根據NMPA數據庫和丁香園insight數據庫，到目前為止，國內生產各類雷尼替丁的制劑企業(yè)很多，共持有有效批文共577個。根據數據庫核實，到目前為止通過一致性評價的企業(yè)是石藥集團歐意制藥和山東瑞陽制藥。
掃描下方二維碼發(fā)送“雷尼替丁”，可下載國內生產雷尼替丁相關制劑企業(yè)名單。
第三部分：國內藥政部門可能采取的合規(guī)措施預測
雖然美國FDA要求雷尼替丁生產企業(yè)采取措施逐步退市，但是考慮到此產品是臨床常用藥，估計國內藥政部門不會立即跟進。根據筆者的工作經驗，預測中國國家藥監(jiān)局會采取如下合規(guī)工作：
※對類似產品啟動專項檢查，提高生產和銷售環(huán)節(jié)合規(guī)水平。
※組織專家擬定雜質安全限度，要求所有生產雷尼替丁企業(yè)符合過渡期安全限度。不符合限度的產品不得銷售。
※同時，要求生產企業(yè)盡快提出變更，如果可以通過工藝變更回避基因**雜質的影響，完成變更后，可以繼續(xù)銷售。
不過無論如何，隨著歐盟和FDA對雷尼替丁對類似產品的持續(xù)監(jiān)管，中國藥監(jiān)局不會一直保持放任的態(tài)度；而隨之帶來的市場變局，估計會給所有涉及企業(yè)帶來壓力。
說明：本文不構成價值判斷和投資建議。
參考文獻
1- FDA官網信息
2- FDA《FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine)》
3- EDQM官網信息
4- NMPA官網信息
5- 河南省藥監(jiān)局官網信息
6- 甘肅省藥監(jiān)局官網信息
7- 丁香園insight數據庫
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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