基因**雜質(zhì)又稱遺傳**雜質(zhì)，是指在較低水平時(shí)也有可能直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，可能致使癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì)。致突變性的判定依據(jù)主要是細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)（Ames）結(jié)果，致癌性則以動(dòng)物致癌試驗(yàn)結(jié)果和人類致癌性相關(guān)證據(jù)來判定。此外其他無致突變性的遺傳**物質(zhì)通常有閾值機(jī)制，這類雜質(zhì)以一定水平存在時(shí)通常不會(huì)對(duì)人類造成致癌風(fēng)險(xiǎn)。
EMA,FDA和ICH相繼出臺(tái)了許多與基因**相關(guān)的指導(dǎo)原則。其中ICH M7明確根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)/獲益，階段性TTC方法對(duì)遺傳**雜質(zhì)進(jìn)行控制，解決了FDA和EMA指南間分歧，更好的指導(dǎo)制藥企業(yè)遺傳**雜質(zhì)的控制。ICH M7提供了一個(gè)可用于遺傳**雜質(zhì)鑒別、分類、定量分析和控制的可行性框架，限制了潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，提供了安全性評(píng)估和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的概念。下表1為ICH M7中基于5分類系統(tǒng)的遺傳**雜質(zhì)控制策略：
根據(jù)以上遺傳**雜質(zhì)控制策略，第一步應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分類。分類流程為：
①通過數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)檢索致癌性和細(xì)菌致突變性數(shù)據(jù)，據(jù)表1將其歸為1類，2類或5類。
②當(dāng)沒有足夠的致突變性/致癌性研究結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系（SAR）評(píng)估，著重關(guān)注細(xì)菌突變的預(yù)測(cè)，這可能將雜質(zhì)歸為3類，4類或5類。
首先，致癌性和致突變性數(shù)據(jù)的檢索可在以下數(shù)據(jù)庫(kù)中查找：
①TOXNET： https://toxnet.nlm.nih.gov/，其中包括TOXLINE(毒理學(xué)文獻(xiàn)目錄庫(kù))，HSDB(危險(xiǎn)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù))，CCRIS(化學(xué)致癌作用研究信息系統(tǒng))，GENE-TOX(遺傳毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù))，IRIS(風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)系統(tǒng))，CPDB(致癌性數(shù)據(jù)庫(kù))等等
②ECHA(歐洲化學(xué)品管理局): https://www.drugfuture.com/toxic/
③IPCS(國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署): http://www.inchem.org/
④化學(xué)物質(zhì)**數(shù)據(jù)庫(kù)：https://www.drugfuture.com/toxic/等
其次用構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。國(guó)內(nèi)推薦采用基于專家知識(shí)規(guī)則的Derek和基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的Sarah兩類(Q)SAR評(píng)價(jià)系統(tǒng)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)和分類。Derek和Sarah都是由英國(guó)Lhasa公司研制的，在EMA、美國(guó)FDA相關(guān)指導(dǎo)原則中均被推薦的軟件。Derek是經(jīng)典的SAR毒理學(xué)預(yù)測(cè)軟件，可以對(duì)包括遺傳**、致癌性等在內(nèi)的59個(gè)毒理學(xué)預(yù)測(cè)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。Sarah是基于統(tǒng)計(jì)的(Q)SAR軟件，主要是配合專家知識(shí)規(guī)則的軟件，對(duì)藥物雜質(zhì)的致突變性進(jìn)行預(yù)測(cè)。
對(duì)藥物雜質(zhì)進(jìn)行正確分類后，就可對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行合理控制，控制策略要點(diǎn)如下：
陽性致癌性數(shù)據(jù)雜質(zhì)的可接受限度（PDE）可通過致癌力和現(xiàn)行外推法計(jì)算獲得。如已知某化合物的致癌性數(shù)據(jù)TD50值 (給予劑量TD50的患癌風(fēng)險(xiǎn)為1/2)，通過線性外推至10-5致癌風(fēng)險(xiǎn)的劑量則是TD50/50000。查詢TD50的數(shù)據(jù)庫(kù)為：The Carcinogenic Potency Database (CPDB) https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/。另， ICH M7增補(bǔ)指南對(duì)于15個(gè)遺傳**或致癌性明確的化合物進(jìn)行了AIs或PDEs的計(jì)算和規(guī)定。
對(duì)于具有閾值證據(jù)的致突變雜質(zhì)，PDE的計(jì)算應(yīng)根據(jù)無可見作用劑量（NOEL）和不確定因子（UF）計(jì)算，公式為PDE=(NOEL/NOAEL/(F1×F2×F3×F4×F5)。NOEL(NOAEL)可由以上提及的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲取。
對(duì)于無閾值證據(jù)的雜質(zhì)，ICH M7引入了TTC（a threshold of toxicological concern）的概念，為可接受其風(fēng)險(xiǎn)的攝入量1.5μg/天。相當(dāng)于一個(gè)具有遺傳**的雜質(zhì)，每人每天攝入1.5μg時(shí)其風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是可以忽略的（終生暴露情況下理論患癌風(fēng)險(xiǎn)小于十萬分之一）。根據(jù)TTC計(jì)算遺傳**雜質(zhì)限度的公式如下（1ppm=1μg/g）:雜質(zhì)限度（ppm）=TTC(1.5μg/天)/每日劑量（g/天）。
基因**雜質(zhì)的控制貫穿藥品研制的全生命周期，是一項(xiàng)復(fù)雜精細(xì)的工程。華海的纈沙坦事件又一次將基因**推向風(fēng)口浪尖，可見其將是未來藥品審評(píng)的重要關(guān)卡。本文只是對(duì)基因**預(yù)測(cè)與控制的重點(diǎn)知識(shí)進(jìn)行概述，更多的還需在實(shí)踐中深入評(píng)析。
參考文獻(xiàn)：
1.祝清芬，魏霞等，左羥丙哌嗪和羥苯磺酸鈣中 2 個(gè) 1 類雜質(zhì)的遺傳**（Q）SAR 評(píng)價(jià)及質(zhì)控限度評(píng)估。
2.王旸，遺傳**雜質(zhì)的控制。
作者簡(jiǎn)介：半夏，藥學(xué)碩士，專注于新藥動(dòng)態(tài)和制藥行業(yè)展望，期待為制藥行業(yè)提供有利信息，助力醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展。
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