基因**雜質(zhì)又稱遺傳**雜質(zhì)，是指在較低水平時也有可能直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，可能致使癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì)。致突變性的判定依據(jù)主要是細菌突變試驗（Ames）結(jié)果，致癌性則以動物致癌試驗結(jié)果和人類致癌性相關(guān)證據(jù)來判定。此外其他無致突變性的遺傳**物質(zhì)通常有閾值機制，這類雜質(zhì)以一定水平存在時通常不會對人類造成致癌風(fēng)險。
EMA,FDA和ICH相繼出臺了許多與基因**相關(guān)的指導(dǎo)原則。其中ICH M7明確根據(jù)風(fēng)險/獲益，階段性TTC方法對遺傳**雜質(zhì)進行控制，解決了FDA和EMA指南間分歧，更好的指導(dǎo)制藥企業(yè)遺傳**雜質(zhì)的控制。ICH M7提供了一個可用于遺傳**雜質(zhì)鑒別、分類、定量分析和控制的可行性框架，限制了潛在的致癌風(fēng)險，提供了安全性評估和質(zhì)量風(fēng)險控制的概念。下表1為ICH M7中基于5分類系統(tǒng)的遺傳**雜質(zhì)控制策略：
根據(jù)以上遺傳**雜質(zhì)控制策略，第一步應(yīng)對雜質(zhì)進行分類。分類流程為：
①通過數(shù)據(jù)庫和文獻檢索致癌性和細菌致突變性數(shù)據(jù)，據(jù)表1將其歸為1類，2類或5類。
②當(dāng)沒有足夠的致突變性/致癌性研究結(jié)果，應(yīng)進行構(gòu)效關(guān)系（SAR）評估，著重關(guān)注細菌突變的預(yù)測，這可能將雜質(zhì)歸為3類，4類或5類。
首先，致癌性和致突變性數(shù)據(jù)的檢索可在以下數(shù)據(jù)庫中查找：
①TOXNET： https://toxnet.nlm.nih.gov/，其中包括TOXLINE(毒理學(xué)文獻目錄庫)，HSDB(危險物質(zhì)數(shù)據(jù)庫)，CCRIS(化學(xué)致癌作用研究信息系統(tǒng))，GENE-TOX(遺傳毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫)，IRIS(風(fēng)險評估數(shù)據(jù)系統(tǒng))，CPDB(致癌性數(shù)據(jù)庫)等等
②ECHA(歐洲化學(xué)品管理局): https://www.drugfuture.com/toxic/
③IPCS(國際化學(xué)品安全規(guī)劃署): http://www.inchem.org/
④化學(xué)物質(zhì)**數(shù)據(jù)庫：https://www.drugfuture.com/toxic/等
其次用構(gòu)效關(guān)系進行評估。國內(nèi)推薦采用基于專家知識規(guī)則的Derek和基于統(tǒng)計學(xué)的Sarah兩類(Q)SAR評價系統(tǒng)，對雜質(zhì)進行評價和分類。Derek和Sarah都是由英國Lhasa公司研制的，在EMA、美國FDA相關(guān)指導(dǎo)原則中均被推薦的軟件。Derek是經(jīng)典的SAR毒理學(xué)預(yù)測軟件，可以對包括遺傳**、致癌性等在內(nèi)的59個毒理學(xué)預(yù)測終點進行評價。Sarah是基于統(tǒng)計的(Q)SAR軟件，主要是配合專家知識規(guī)則的軟件，對藥物雜質(zhì)的致突變性進行預(yù)測。
對藥物雜質(zhì)進行正確分類后，就可對雜質(zhì)進行合理控制，控制策略要點如下：
陽性致癌性數(shù)據(jù)雜質(zhì)的可接受限度（PDE）可通過致癌力和現(xiàn)行外推法計算獲得。如已知某化合物的致癌性數(shù)據(jù)TD50值 (給予劑量TD50的患癌風(fēng)險為1/2)，通過線性外推至10-5致癌風(fēng)險的劑量則是TD50/50000。查詢TD50的數(shù)據(jù)庫為：The Carcinogenic Potency Database (CPDB) https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/。另， ICH M7增補指南對于15個遺傳**或致癌性明確的化合物進行了AIs或PDEs的計算和規(guī)定。
對于具有閾值證據(jù)的致突變雜質(zhì)，PDE的計算應(yīng)根據(jù)無可見作用劑量（NOEL）和不確定因子（UF）計算，公式為PDE=(NOEL/NOAEL/(F1×F2×F3×F4×F5)。NOEL(NOAEL)可由以上提及的數(shù)據(jù)庫檢索獲取。
對于無閾值證據(jù)的雜質(zhì)，ICH M7引入了TTC（a threshold of toxicological concern）的概念，為可接受其風(fēng)險的攝入量1.5μg/天。相當(dāng)于一個具有遺傳**的雜質(zhì)，每人每天攝入1.5μg時其風(fēng)險被認為是可以忽略的（終生暴露情況下理論患癌風(fēng)險小于十萬分之一）。根據(jù)TTC計算遺傳**雜質(zhì)限度的公式如下（1ppm=1μg/g）:雜質(zhì)限度（ppm）=TTC(1.5μg/天)/每日劑量（g/天）。
基因**雜質(zhì)的控制貫穿藥品研制的全生命周期，是一項復(fù)雜精細的工程。華海的纈沙坦事件又一次將基因**推向風(fēng)口浪尖，可見其將是未來藥品審評的重要關(guān)卡。本文只是對基因**預(yù)測與控制的重點知識進行概述，更多的還需在實踐中深入評析。
參考文獻：
1.祝清芬，魏霞等，左羥丙哌嗪和羥苯磺酸鈣中 2 個 1 類雜質(zhì)的遺傳**（Q）SAR 評價及質(zhì)控限度評估。
2.王旸，遺傳**雜質(zhì)的控制。
作者簡介：半夏，藥學(xué)碩士，專注于新藥動態(tài)和制藥行業(yè)展望，期待為制藥行業(yè)提供有利信息，助力醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展。
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