與歐盟相比，美國生物類似藥的發(fā)展起步較晚，但2018年絕對是美國生物類似藥的豐收年，從2015年3月諾華山德士獲批的第一個生物類似藥Zarxio(filgrastim -sndz)至今，目前FDA共計批準了15種生物類似藥，其中，在2018年獲批的就達7種，創(chuàng)造了歷史新紀錄。此外，目前還有60多個生物類似項目正在進行中。

       2018年7月18日FDA發(fā)布《生物類似藥行動計劃》（Biosimilars Action Plan），提出為鼓勵生物制品創(chuàng)新和競爭以及生物類似藥研發(fā)的系列舉措；2018年12月11日，FDA局長Scott Gottlieb博士在一項聲明也明確表示"美國目前正處于生物制品競爭市場發(fā)展的關鍵階段，FDA將致力于推動科學和政策發(fā)展，以提高生物類似藥開發(fā)效率"。

       美國生物類似藥法規(guī)是以2009年的《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法》（BPCI）為基礎，目前FDA關于生物類似藥的法規(guī)指南主要包括：

       2018年12月，FDA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答，該問答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關于2009年版〈生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案〉實施辦法的問答》以及之后的其它問答，筆者對其中的內容作了翻譯和整理：

       ★問題：I.1。主辦方應該與誰聯(lián)系，詢問關于其生物類似藥或可互換產品的開發(fā)方案的問題？

       答：I.1。FDA在其網站上提供了當前的聯(lián)系信息，參見FDA網站"Biosimilars," 從以下網站可獲得https：//www.fda.gov/biosimilars，并單擊左欄中列出的鏈接"行業(yè)信息和指南"。

       ★問題：I.2。主辦方應于何時要求與FDA召開會議，討論其擬申報生物類似藥或可互換產品的開發(fā)計劃，以及主辦方應向FDA提供哪些數據和信息作為本次會議的背景信息？

       答：I.2。參見FDA指南草案：FDA與生物類似用戶收費法案（BsUFA）產品主辦方或申請者之間的正式會議，該指南草案描述了旨在促進生物類似開發(fā)項目的不同會議類型，以符合根據2017年生物相似用戶費用修正案(BsUFA II)重新授權的2012年生物類似用戶收費法案(BsUFA)，以及支持該請求所需的標準/數據。要求的會議類型取決于產品開發(fā)階段，以及在會議包中提交的信息是否符合會議類型的標準。

       ★問題：I.3。擬申報生物類似藥可以與參照藥的配方有差異嗎？

       答：I.3。擬申報產品與參照藥之間配方的差異是可以接受的。一份351(k)申請必須包含證明生物產品與參照藥高度相似的信息，盡管臨床非活性成分有細微差異。此外，申請人需要證明生物產品和參照藥在安全性、純度和效力方面沒有臨床意義上的差異。例如，對于配方不含人血清白蛋白的擬申報產品，可以證實其與含人血清白蛋白的參照藥生物相似。關于FDA對生物相似法定標準解釋當前想法的更多信息，請參閱FDA的行業(yè)指南草案：證實治療性蛋白產品與參照藥生物相似的質量考慮要點以及證實與參照藥生物類似的科學考慮要點。

       ★問題：I.4。擬申報生物類似藥是否可以與參照藥的給藥裝置或容器密封系統(tǒng)不同？

       答：I.4。擬申報產品在給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)設計上的一些差異可能是可以接受的。以下情況是可能的,例如,申請人擬申報生物類似藥獲批的是預灌封式或自動注射裝置(這被認為是相同的劑型),即使參照藥批準的是西林瓶包裝，只要該產品符合生物類似性的法定標準并可提供給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)足夠的性能數據即可。擬申報產品在不同的給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)，必須通過適當的研究，包括可提取/可浸出的研究和穩(wěn)定性研究，證明其與最終的生物產品配方兼容。此外，對于給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的設計差異，可能需要性能測試和人為因素研究。

       然而，給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的設計差異導致下列任何一種情況時，預期的生物類似藥申請者將無法根據第351(k)條獲得其產品的許可：

       o 擬申報產品和參照藥在安全性、純度和效力方面有臨床意義的差異;

       o 不同的給藥方式或劑型;或

       o 使用參照藥之前未獲批準的條件(如適應癥、給藥方案);或者不符合生物相似性標準。

       給藥裝置中的擬申報生物類似藥將被視為組合產品，在某些情況下，該裝置可能需要單獨的申請。

       擬申報可互換產品給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的信息，參見FDA指南草案：證實與參照藥可互換性的考慮點。

       ★問題：I.5。申請人獲得擬申報生物類似藥批準時可否比批準的注射用參照藥的給藥途徑少？

       答：I.5。是的，申請人獲得擬申報生物類似藥批準時可以比批準的注射用參照藥的給藥途徑少。申請人必須證實擬申報生物類似藥與參照藥在安全性、純度和效力方面沒有任何臨床意義上的差異。在有限的情況下,可能需要提供采用未申請批準的給藥途徑的一項或多項研究的信息 (例如,采用皮下注射給藥的一項研究可能會提供參照藥和擬申報生物類似藥更靈敏的免疫原性的比較評估,,即使擬申報生物類似藥許可只申請了靜脈注射給藥途徑)。

       ★問題：I.6。申請人獲得擬申報生物類似藥批準時可否比批準的參照藥的所有表征要少(例如，規(guī)格、給藥裝置或容器密閉系統(tǒng))？

       答：I.6。申請人不需要獲得批準的參照藥所有表征的批準。然而,如果申請人想申請參照藥特定適應癥或與參照藥對應的某一特定表征的適應癥或使用條件的其它使用條件的批準，申請人可能需要該特定表征的批準(見問答I.4和I.5)。

       ★問題：I.7。申請人獲得擬申報生物類似藥批準時可否比批準的參照藥的所有使用條件要少？

       答：I.7。擬申報生物類似藥申請人通常可以獲得比參照藥批準的所有使用條件更少的許可。351(k)申請必須包括以下證明信息：擬申報生物類似藥提交的標簽中規(guī)定、推薦或建議的使用條件或條件是參照藥以前已被批準的(見PHS法案第351(k)(2)(A)(III)條)。

       ★問題：I.8。主辦方是否可以使用非美國批準的產品所作的比較動物或臨床數據，用于支持擬申報產品與參照藥生物相似的論證？

       答：I.8。主辦方可以在某些研究中使用非美國批準的產品，以支持擬申報產品與美國批準的參照藥生物相似的論證。然而，作為一項科學研究，用于支持生物相似性論證的分析研究和至少一項臨床藥動學(PK)研究，如果適當的話，至少一項藥效學(PD)研究必須包括對擬申報生物類似藥與美國批準的參照藥直接進行充分的比較，除非有科學依據證明不需要這樣的研究。

       如果主辦方按照PHS法案351(k)(2)(A)的規(guī)定想使用來自動物研究或比較擬申報產品與非美國批準的產品的臨床研究的數據，主辦方應提供足夠的數據或信息，以科學地證明這些比較數據與生物相似性評估的相關性，并建立與美國批準的參照藥之間可接受的橋梁。作為一種科學問題，所需的橋接數據類型將始終包括來自分析研究的數據(例如，結構和功能數據)，這些數據直接比較所有三種產品(即擬申報產品，美國批準的參照藥以及非美國批準的對照產品)，可能還包括連接所有三種產品的臨床PK和/或PD研究數據。這三種兩兩比較都應該滿足分析和PK和/或PD相似度的預先指定的接受標準。這種辦法的可接受性將根據具體情況加以評估，并應事先與FDA討論。對于某些復雜的生物制品，可能需要改進方法。在審查申請的過程中，將對科學論證的充分性和橋接性作最后的確定。

       在生物類似開發(fā)方案中，主辦方在使用非美國批準的對照產品時可能需要解決的問題包括但不限于：

       o 用于支持證實與美國批準的參照藥使用條件和申請批準的患者人群相似性的臨床項目設計的相關性;

       o 非美國批準的對照產品許可持有人與美國批準的參照產品BLA持有人之間的關系;

       o 非美國批準的對照產品是否在獲得批準的設施中生產，并由具有類似FDA(例如，ICH國家)的科學和監(jiān)管標準的監(jiān)管機構進行檢查;

       o 非美國批準的對照產品是否由具有與FDA(例如，ICH國家)類似的科學和監(jiān)管標準的監(jiān)管機構批準，并且產品期限和范圍是否已上市;和

       o 非美國批準的對照產品與美國批準的參照藥之間的科學橋梁包括理化特性、生物分析/功能分析、壓力條件下的降解情況比較以及臨床PK比較，并在適當情況下提供PD數據，以解決配方或初級包裝的任何差異對產品性能的影響。

       主辦方還應考慮可能影響非美國批準的對照品與美國批準的參照藥相似性評估比較數據的相關性的相它因素。

       主辦方可以提交有關非美國批準的對照產品的公開信息，以證明建立與美國批準的參照藥之間橋梁所需要的比較數據的范圍。產品的復雜性，特別是在高階結構方面，翻譯后修飾(如糖基化)以及與產品相關的異質性程度，可能會影響對橋接數據范圍的科學論證的考慮。FDA可能考慮的關于橋接數據范圍的其他因素包括，但不限于：

       o 美國批準的參照藥和非美國批準的對照產品的的配方、劑型和規(guī)格是否相同;

       o 美國批準的參照藥和非美國批準的對照產品的給藥途徑;

       o 物理、化學和生物/功能評估的設計以及使用足夠靈敏的多重正交方法檢測產品之間的差異;

       o 選擇用于建立科學橋梁的非美國批準的對照產品批次的科學依據，以及如何選擇非臨床和臨床研究中使用材料的批次。這座科學橋梁應該包括足夠批次的非美國批準的對照產品，以充分捕獲產品質量屬性的可變性。如果可能的話，在非臨床或臨床研究中使用的非美國批準的對照產品的批次應包括在建立分析橋梁的評估中。

       鼓勵主辦方在開發(fā)項目期間與FDA討論科學論證的充分性以及與美國批準的參照藥之間的聯(lián)系橋梁。FDA將在對351(k)申請進行審查期間，對這一科學論證和橋梁的充分性做出最終決定。

       有關非美國批準的對照品是否可用于旨在支持確定與參照藥可互換性所需的附加標準的研究中的更多信息，請參見FDA的工業(yè)指南草案"證實與參照藥可互換性的注意事項"。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。