隨著(zhù)全球單抗生物藥專(zhuān)利到期高峰來(lái)臨，國內生物類(lèi)似藥也進(jìn)入了發(fā)展的快車(chē)道，而且現在CFDA也對生物類(lèi)似藥的研發(fā)持開(kāi)放和鼓勵的態(tài)度，但與美國和歐盟生物類(lèi)似藥的發(fā)展相比，國內還是有一定差距，截止目前為止，美國 FDA批準的生物類(lèi)似藥有9個(gè)（其中7個(gè)為單抗類(lèi)產(chǎn)品），而歐盟共有13類(lèi)40個(gè)品種的生物類(lèi)似藥獲得了EMA的批準（單抗類(lèi)產(chǎn)品14個(gè)），具體詳情請閱讀《生物類(lèi)似藥未來(lái)格局縱橫談之美國篇》和《生物類(lèi)似藥未來(lái)格局縱橫談之歐盟篇》。

       2015年2月，為了推動(dòng)生物醫藥行業(yè)健康發(fā)展，CFDA發(fā)布了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》，由此國內生物類(lèi)似藥法規也開(kāi)始逐漸完善，指導原則中對生物類(lèi)似藥的定義和研發(fā)給出了明確的指導意見(jiàn)，2016年7月發(fā)布的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》又進(jìn)一步規范了生物類(lèi)似藥的概念，并提出"藥物審批時(shí)應當重點(diǎn)關(guān)注生物類(lèi)似藥與原研藥質(zhì)量和療效的類(lèi)似"等，2017年10 月 8 日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》再一次明確提出 " 支持生物類(lèi)似藥 "，但是到目前為止我國真正的生物類(lèi)似藥報批尚屬空白。

       與化學(xué)仿制藥相比，生物類(lèi)似藥的技術(shù)門(mén)檻和投資門(mén)檻都要高出很多。從技術(shù)角度來(lái)說(shuō)，由于生物藥的復雜性，相同原料、一樣的工藝和制備方法，其蛋白產(chǎn)品的安全性和有效性也會(huì )有差異，因此在研發(fā)過(guò)程中其關(guān)鍵工藝參數以及過(guò)程控制非常關(guān)鍵，有許多步驟，如細胞培養的條件(溫度和營(yíng)養)、產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等各個(gè)環(huán)節都會(huì )影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì )對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。另外質(zhì)量標準的建立和控制也是至關(guān)重要的一部分；另一方面從投資角度來(lái)說(shuō)，一般認為生物類(lèi)似藥研發(fā)通常需要8-10年甚至更長(cháng)，而化學(xué)藥仿制藥則需要3-5年，而究其投資成本，一般一種典型的化學(xué)仿制藥成本為2-3百萬(wàn)美元，而對于生物類(lèi)似藥而言，這一數字則高達0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。

       目前全球生物類(lèi)似藥研發(fā)集中在阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那昔普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等專(zhuān)利已經(jīng)或即將過(guò)期的幾個(gè)大品種單抗上，國內情況亦是如此，但是國內按照生物類(lèi)似藥申報的產(chǎn)品較少，下面我們重點(diǎn)介紹一下國內幾種大單抗品種的研發(fā)進(jìn)展情況：

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗原研藥企為羅氏,該藥是全球第一個(gè)被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單克隆抗體,1997年和1998年6月分別在美國與歐盟獲批上市。

       目前歐盟共批準了6個(gè)利妥昔單抗的生物類(lèi)似藥，分別是Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Truxima、山德士的Riximyo和Rixathon，以及Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Blitzima、Rituzena (以前稱(chēng)為T(mén)uxella)和Ritemvia。

       2008年4月21日利妥昔單抗進(jìn)入中國，商品名為Rituxan/美羅華，是羅氏單抗的三巨頭之一（分別為利妥昔單抗/美羅華、貝伐珠單抗/安維汀和曲妥珠單抗/赫賽汀）。2018年1月29日，復星醫藥復宏漢霖的的利妥昔單抗注射液被納入優(yōu)先審評，進(jìn)入新藥上市階段，這是中國本土企業(yè)報產(chǎn)的首個(gè)生物類(lèi)似藥，有望成為國內首個(gè)生物類(lèi)似藥（下圖）。利妥昔單抗注射液(重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液)是復星醫藥自主研發(fā)的大分子生物類(lèi)似藥，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療。

       除此之外，信達生物、神州細胞工程兩家公司的產(chǎn)品已進(jìn)入臨床Ⅲ期，中信國健已撤回。

       阿達木單抗

       阿達木單抗由艾伯維研發(fā),于2002年12月31日獲得美國FDA批準,2003年9月8日獲歐盟EMA批準，是全球生物制劑的明星產(chǎn)品，連續多年全球生物藥品銷(xiāo)售量第一。

       目前，美國獲批的阿達木單抗生物類(lèi)似藥有2個(gè)，分別是安進(jìn)的Amjevita(adalimumab-atto)和勃林格殷格翰的Cyltezo (adalimumab-adbm)；歐盟獲批的產(chǎn)品有4個(gè)，分別是安進(jìn)公司的生物類(lèi)似藥Amgevita和Solymbic，三星生的Imraldi以及德國勃林格殷格翰的Cyltezo。

       2010年2月26日阿達木單抗進(jìn)入中國，商品名為Humira/修美樂(lè )，目前國內阿達木單抗研發(fā)近20家企業(yè)。其中信達生物和百奧泰生物、復星醫藥的復宏漢霖進(jìn)入臨床Ⅲ期，康寧杰瑞、通化東寶生物科技等進(jìn)入臨床Ⅰ期。

       英夫利昔單抗

       英夫利昔單抗(Infliximab)是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）的單克隆抗體藥物，由Janssen公司研發(fā)，分別于1998年8月和1999年8月獲得FDA和EMA批準上市。該藥能與TNFα結合，并中和TNFα的生理活性而發(fā)揮抗炎作用，用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節炎、斑塊狀銀屑病。

       截至目前，美國獲批的英夫利昔單抗的生物類(lèi)似藥有2個(gè)，分別是輝瑞公司和Celltrion公司的的生物類(lèi)似藥infliximab-dyyb以及輝瑞公司的Ixifi (infliximab-qbtx)；EMA共批準了3個(gè)英夫利昔單抗的生物類(lèi)似藥，分別是Hospira公司（Pfizer公司收購）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima以及Samsung公司的Flixabi。

       英夫利昔單抗2007年5月17日進(jìn)入中國，商品名為Remicade/類(lèi)克。目前百邁博的英夫利昔單抗已申報生產(chǎn)并拿到批件，屬于臨床數據自查核查品種，海正藥業(yè)進(jìn)入臨床Ⅲ期，其余在臨床早期階段。

       依那西普

       依那西普（Etanercept）是重組人TNF受體和人IgG-Fc的融合蛋白藥物，最早由安進(jìn)公司研發(fā)，分別于1998年11月和2000年2月獲FDA和EMA批準上市。該藥物通過(guò)中和TNFα的體內活性而發(fā)揮抗炎作用，用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、斑塊狀銀屑病和強制性脊柱炎共5種適應證的治療。

       目前，FDA批準的依那西普的生物類(lèi)似藥是山德士的Erelzi(etanercept-szzs)，在歐盟獲批上市的為Samsung公司的Benepali和山德士的Erelzi。

       依那西普2010年2月26日進(jìn)入中國，商品名為Enbrel/恩利，國內依那西普仿制較早，中信國健的益賽普2005年獲批上市，遠早于2010年恩利進(jìn)入國內的時(shí)間；此外還有強克（上海賽金、2011年上市）、安佰諾（浙江海正、2015年上市）兩個(gè)TNFα融合蛋白同類(lèi)產(chǎn)品，但是這三個(gè)產(chǎn)品并非真正意義的生物類(lèi)似藥，它們都是按照舊法規按新藥申報，另外在結構上和依那西普有差異，臨床試驗并沒(méi)有按照頭對頭地設計。

       曲妥珠單抗

       曲妥珠單抗是羅氏旗下的基因泰克的原研產(chǎn)品， 適應癥為過(guò)表達 HER-2 的乳腺癌和過(guò)表達 HER-2 的轉移性胃癌和轉移性食管胃交界癌。

       目前，FDA獲批的曲妥珠單抗為Mylan和Biocon公司的Ogivri (trastuzumab-dkst)；歐盟批準的為Samsung Bioepis Co. Ld公司Ontruzant。

       曲妥珠單抗2002年9月5日進(jìn)入中國，商品名為Herceptin/赫賽汀。目前復星醫藥復宏漢霖、嘉和生物和安科生物的研發(fā)已進(jìn)入臨床Ⅲ期，華蘭基因工程等已進(jìn)入臨床Ⅰ期，中信國健已撤回。

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗是羅氏（基因泰克）研發(fā)的抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體，用于治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌等各類(lèi)轉移性癌癥。2004年2月26日和2005年1月12日分獲FDA和EMA批準上市。

       目前安進(jìn)和 艾爾健(Allergan) 公司的Mvasi (bevacizumab-awwb)已分別在美國和歐盟獲批上市。

       貝伐珠單抗2010年2月26日進(jìn)入中國，商品名Avastin/安維汀。目前國內的齊魯制藥和信達生物研發(fā)已進(jìn)入臨床Ⅲ期，復星醫藥復宏漢霖等公司進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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