肝細(xì)胞癌（Hepatic Cell Carcinoma，HCC）在肝切除術(shù)后極易復(fù)發(fā)，給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HCC術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，其中一部分高危人群往往在術(shù)后一年內(nèi)就出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，尋找安全有效的圍手術(shù)期輔助治療手段來延緩甚至阻止復(fù)發(fā)，是當(dāng)下肝癌治療領(lǐng)域的一個重要研究方向。
近日，一項(xiàng)發(fā)表于國際外科領(lǐng)域高影響力期刊《International Journal of Surgery》（影響因子10.1，Q1區(qū)）的研究成果為高危肝癌患者帶來了新的治療希望。該研究首次從臨床結(jié)局與潛在機(jī)制兩個層面驗(yàn)證了自體RAK細(xì)胞注射液可延長術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期，為早期肝癌術(shù)后高危人群的輔助治療提供了新的治療思路和研究方向。
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01
1年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)79%
RAK細(xì)胞療法優(yōu)勢顯著
該研究是一項(xiàng)單中心、單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)（初步研究），旨在深入探究自體RAK細(xì)胞注射液在高危HCC患者術(shù)后輔助治療中的療效與安全性。
研究團(tuán)隊(duì)嚴(yán)格篩選具有明確復(fù)發(fā)高危因素的HCC患者，這些患者在接受肝癌根治性切除術(shù)后，按照既定治療方案，每季度接受一次RAK細(xì)胞靜脈輸注，共計(jì)完成三個周期，每個周期輸注的RAK細(xì)胞數(shù)量為1×1010個。
在整個研究過程中，團(tuán)隊(duì)從多個維度對治療效果進(jìn)行密切監(jiān)測與評估。主要終點(diǎn)指標(biāo)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和治療安全性，同時對患者的總生存期（OS）進(jìn)行跟蹤觀察，并針對配對的血清和腫瘤活檢樣本開展探索性研究，力求全面、深入地剖析自體RAK細(xì)胞注射液的作用機(jī)制與臨床價值。
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經(jīng)過長達(dá)中位51個月（最長隨訪時間達(dá)63個月）的長期隨訪觀察，研究結(jié)果令人振奮。
在納入生存分析的19例患者中，1年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)79%（15/19），3年無復(fù)發(fā)生存率亦達(dá)到68%（13/19）。與匹配的對照組相比，接受RAK細(xì)胞治療的患者中位無復(fù)發(fā)生存期尚未達(dá)到，而對照組僅為13.2個月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.31（95%CI 0.12-0.81，P=0.017）。這一數(shù)據(jù)充分表明，自體RAK細(xì)胞注射液能夠顯著降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
在安全性方面，自體RAK細(xì)胞注射液同樣表現(xiàn)出色。整個治療過程中，未出現(xiàn)導(dǎo)致患者退出試驗(yàn)的嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件?；颊邇H出現(xiàn)輕微的注射部位反應(yīng)和短暫性疲勞等癥狀，且無需特殊干預(yù)即可自行緩解。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對血清細(xì)胞因子進(jìn)行全面監(jiān)測，結(jié)果顯示所有因子水平均維持在安全范圍波動，有力地證實(shí)了自體RAK細(xì)胞注射液的安全性與可靠性。
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02
重塑免疫防線
破局肝癌復(fù)發(fā)
肝癌是全球第六大常見癌癥和癌癥相關(guān)死亡第三大死因，其中HCC（肝細(xì)胞癌）占肝癌的80%以上，其發(fā)病率和死亡率一直處于高位，我國更是肝細(xì)胞癌的高發(fā)國家。而且據(jù)柳葉刀最新研究，未來25年，肝癌病例數(shù)和死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將翻倍。
雖然外科手術(shù)切除是早期肝癌的重要治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)一直是臨床治療中的主要挑戰(zhàn)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，嚴(yán)重制約了患者的長期生存與生活質(zhì)量。
腫瘤直徑較大、存在微血管侵犯以及術(shù)前甲胎蛋白（AFP）水平顯著升高等，均被視為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。針對此類高?；颊?，如何有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長生存時間，成為了全球腫瘤領(lǐng)域?qū)＜邑酱タ说年P(guān)鍵課題。目前，傳統(tǒng)治療手段在應(yīng)對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面逐漸顯現(xiàn)出局限性，因此亟需探索更為有效的新型治療策略。
此次研究，自體RAK細(xì)胞注射液展現(xiàn)出良好的安全性與應(yīng)用前景，為早期肝癌術(shù)后高危人群的輔助治療提供了新的治療思路和研究方向。
同時，研究團(tuán)隊(duì)還從免疫機(jī)制層面進(jìn)行了深度分析，揭示自體RAK細(xì)胞注射液作用機(jī)制。治療后，患者體內(nèi)的CD8?T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了高效擴(kuò)增，且這種擴(kuò)增狀態(tài)能夠在體內(nèi)長期穩(wěn)定維持。
研究分析納入了治療后復(fù)發(fā)患者的腫瘤組織。成像質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)（IMC）結(jié)果顯示，RAK細(xì)胞注射液可使得腫瘤組織中細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤增加，且腫瘤免疫抑制水平相對較低。
此外，在自體RAK細(xì)胞注射液治療背景下，細(xì)胞毒性T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DC）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞與M1型巨噬細(xì)胞之間的相互作用可能得以維持，而自然復(fù)發(fā)腫瘤往往喪失這些關(guān)鍵的抗原呈遞相互作用。
這些發(fā)現(xiàn)表明，即使在復(fù)發(fā)情況下，自體RAK細(xì)胞注射液似乎也能抑制腫瘤微環(huán)境在先天和適應(yīng)性免疫功能方面向更惡性的狀態(tài)發(fā)展。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)患者的腫瘤組織中，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相關(guān)通路呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，IL-11水平明顯升高。這一發(fā)現(xiàn)為未來精準(zhǔn)預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、開發(fā)更為有效的聯(lián)合治療方案提供了重要的理論依據(jù)與研究方向。
03
從實(shí)驗(yàn)室到臨床
普華賽爾推動細(xì)胞療法惠及更多患者
普華賽爾生物醫(yī)療科技有限公司成立于2018年3月，專注于腫瘤、慢性疾病的細(xì)胞藥物開發(fā)及臨床應(yīng)用，注冊資本1.4億元，擁有3500平米研發(fā)中心及免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等5大技術(shù)平臺。
2022年11月29日，其針對肝癌、腎癌適應(yīng)癥的自體RAK細(xì)胞注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局II期臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。目前，該公司正推進(jìn)針對肝癌根治術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)及晚期腎癌適應(yīng)癥的自體RAK細(xì)胞注射液II期臨床試驗(yàn)（CTR20231914、CTR20252048），旨在將這一創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品盡快應(yīng)用于臨床實(shí)踐，讓更多患者與家庭從中受益。
參考文獻(xiàn)：
Wang Y, Xu J, Zhang L, Tong J, Liu C, Li W, Zhang Q, Cao D, Chen X, Zuo W, Cao L, Zhou J, Ma J. Prolonged recurrence-free survival by autologous rectronectin-activated killer(RAK) cells in resected high-risk hepatocellular carcinoma: an experimental single-arm phase ll trial(pilot study). Int J Surg. 2025 Jul1;
111(7): 4422-4433. doi: 10.1097/JS9.0000000000002417. Epub 2025 May29. PMID: 40440678.
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