近日，CDE官網(wǎng)顯示，復(fù)宏漢霖/億勝生物的貝伐珠單抗眼內(nèi)注射液（HLX04-O）申報(bào)上市。HLX04-O是一款重組抗血管內(nèi) 皮生長(zhǎng)因子（VEGF）人源化單抗，HLX04-O的入場(chǎng)，使本就處于紅海的眼底治療市場(chǎng)混戰(zhàn)更加激烈。目前，這一市場(chǎng)的格局也在發(fā)生重塑。
VEGF與眼底疾病
隨著全球老齡化加劇、生活方式變化、電子產(chǎn)品的普及等，眼科疾病的患者和市場(chǎng)正在逐年增加，用藥需求不斷提升。其中年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）以及脈絡(luò)膜新生血管（CNV）這四種視網(wǎng)膜疾病，是影響視力的主要原因，也是最常見的眼底疾病。
VEGF（血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）作為一類在細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成和血管通透性調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)家族，它在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，并能夠促進(jìn)血管滲漏，增加血管的通透性。VEGF在眼部過度表達(dá)可誘導(dǎo)異常的新生血管形成，血管通透性增加，加劇滲漏。因此，抗VEGF藥物成為了治療眼底疾病的有效手段。
抗VEGF藥物持續(xù)迭代，市場(chǎng)格局不斷重塑
抗VEGF藥物在眼科的應(yīng)用要從貝伐珠單抗說起，該藥是一款靶向VEGF的人源化單克隆抗體IgG1，由基因泰克研發(fā)，于2004年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。很快，醫(yī)學(xué)界就出現(xiàn)了貝伐珠單抗超適應(yīng)癥治療wAMD的案例。
2006年，基因泰克/諾華研發(fā)的雷珠單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲批用于wAMD治療的抗VEGF單抗。與貝伐珠單抗相比，雷珠單抗的分子量更小，結(jié)構(gòu)更精練，安全性更高。上市后其售價(jià)是貝伐珠單抗的幾十倍，并且迅速占據(jù)市場(chǎng)，年銷售額高達(dá)數(shù)十億美元。
但是很快勁敵出現(xiàn)。2011年，再生元/拜耳研發(fā)的抗VEGF單抗阿柏西普（Eylea）獲批上市，用于wAMD的治療。上市后，阿柏西普迅速搶占雷珠單抗的市場(chǎng)份額，從2015年開始反超雷珠單抗，2022年其銷售額達(dá)到了96.47億美元，2023年雖略有下滑，但仍維持在90億美元以上。
就在阿柏西普大殺四方之時(shí)，2022年，羅氏推出雙特異性抗體法瑞西單抗（Vabysmo）。法瑞西單抗能同時(shí)靶向Ang2（血管生成素-2）和VEGF-A，抑制Ang-2信號(hào)通路可改善血管穩(wěn)定性并減輕炎癥，憑借這一雙重抑制機(jī)制，法瑞西單抗不僅能顯著減少眼底滲出、穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，還能將給藥間隔延長(zhǎng)至每4個(gè)月一次。
憑借卓越的有效性、患者依從性的提升以及機(jī)制上的創(chuàng)新，法瑞西單抗一上市便引爆了市場(chǎng)。2024年，銷售額已達(dá)到44億美元。
面對(duì)法瑞西單抗的強(qiáng)勢(shì)攻擊，再生元于2023年迅速推出了高劑量版本的阿柏西普（8mg，Eylea HD），將治療間隔延長(zhǎng)至每4個(gè)月一次。目前，阿柏西普 8 mg已在 50 多個(gè)市場(chǎng)獲批用于治療 nAMD 和DME。
緊接著，羅氏在2024年推出了法瑞西單抗6.0mg單劑量預(yù)充式注射器版本（Vabysmo），用于治療wAMD、DME和RVO繼發(fā)黃斑水腫。這一預(yù)充針版本提前將藥液儲(chǔ)存在注射器中，提高了產(chǎn)品的使用便利性，減少了藥液殘留，并且可以降低二次注射污染的風(fēng)險(xiǎn)。如今，80%的法瑞西單抗患者已轉(zhuǎn)向使用這款新劑型。
面對(duì)羅氏的窮追猛打，再生元怎能輕易言敗。據(jù)公開資料，阿柏西普的預(yù)充式版本預(yù)計(jì)將于2025年面市。
而羅氏繼法瑞西單抗之后，又基于DutaFab技術(shù)平臺(tái)推進(jìn)了下一代Ang2/VEGF-A雙抗zifibancimig，該產(chǎn)品通過兼容港式給藥系統(tǒng)（PDS）的設(shè)計(jì)嘗試將治療間隔延長(zhǎng)至每6個(gè)月1次。
圍繞VEGF靶點(diǎn)，以羅氏、再生元為主的MNC，從長(zhǎng)效迭代、疾病治療需求等角度，走出了各自的成功路徑，并將眼底病治療格局不斷重塑。下半程，更多靶點(diǎn)組合以及技術(shù)路徑將涌現(xiàn)，誰又能占據(jù)市場(chǎng)的制高點(diǎn)？
海內(nèi)外藥企共下場(chǎng)，眼底治療進(jìn)入“持久戰(zhàn)”
在MNC之外，海外Biotech也在押注眼底治療市場(chǎng)。今年5月，全球臨床試驗(yàn)收錄網(wǎng)站顯示，Kodiak Sciences啟動(dòng)了IL-6/VEGF雙抗藥物KSI-101（Tabirafusp Alfa）的首個(gè)III期臨床試驗(yàn)（PEAK）。這是全球第二款進(jìn)入III期階段的眼科雙抗藥物。
KSI-101基于抗體生物聚合物偶聯(lián)物（ABC）平臺(tái)研發(fā)，通過抑制IL-6緩解炎癥和水腫，并且具有每6個(gè)月給藥1次的潛力。
在國(guó)內(nèi)，一部分企業(yè)主要集中在仿制藥開發(fā)層面，尤其是隨著阿柏西普關(guān)鍵專利到期，更多中國(guó)藥企參與其中。不過信達(dá)、榮昌生物等則選擇創(chuàng)新競(jìng)爭(zhēng)。
信達(dá)開發(fā)了靶向VEGFR和人補(bǔ)體受體1（CR1）的融合蛋白依莫芙普，該藥N端為VEGF結(jié)合域，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生存、增殖，從而抑制血管新生；C端為補(bǔ)體結(jié)合域，能夠通過特異性結(jié)合C3b和C4b，減輕補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。目前在nAMD的治療臨床試驗(yàn)已完成II期研究。
榮昌的RC28是全球首 創(chuàng)VEGF/FGF雙靶點(diǎn)融合蛋白，通過同時(shí)抑制VEGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）通路，展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效。目前，RC28正在進(jìn)行頭對(duì)頭阿柏西普的DME適應(yīng)癥III期研究。8月19日，榮昌生物再次發(fā)布好消息，將RC28在大中華區(qū)、韓國(guó)、泰國(guó)、越南、新加坡、菲律賓、印度尼西亞及馬來西亞的權(quán)益授權(quán)給百年眼科巨頭參天制藥。榮昌生物將獲得2.5億元預(yù)付款，以及若干里程碑付款等，協(xié)議總金額為12.95億元。參天制藥的入局，給這個(gè)本就競(jìng)爭(zhēng)激烈的賽道再添一把火。
傳統(tǒng)藥物之外，創(chuàng)新還在繼續(xù)。由于眼部是一個(gè)相對(duì)封閉的環(huán)境，具有免疫豁免特性，且眼睛體積小，病毒用量低，再加上許多眼科疾病由單基因突變引起，因此眼科疾病是基因治療的理想選擇。
目前眼科領(lǐng)域有80多條在研基因治療管線，進(jìn)展最快的是艾伯維的ABBV-RGX-314（surabgene lomparvovec，sura-vec），該療法以 AAV8為載體，包含一段編碼抗VEGF單抗片段的基因序列。在II期研究中，針對(duì)wAMD的II期RGX-314-2103研究顯示，14例患者接受高劑量ABBV-RGX-314（1.3x1011GC/眼，視網(wǎng)膜下注射）治療6個(gè)月后，最佳矯正視力（BCVA）評(píng)分增加了8.6個(gè)字母。今年6月，艾伯維啟動(dòng)了ABBV-RGX-314的首個(gè)III期臨床試驗(yàn)。
從單抗到雙抗再到基因療法，眼底疾病治療一直在上演持久戰(zhàn)。雙抗和緩釋給藥系統(tǒng)在單抗基礎(chǔ)上完成了效率迭代，基因療法則將打破傳統(tǒng)治療局限，有可能使患者擺脫定期注射的煩惱。眼底疾病治療早已是兵馬混戰(zhàn)，最后能立足的，唯有那些專注于對(duì)疾病本質(zhì)的不斷深挖，真正解決患者痛點(diǎn)的探索者。
參考來源：
1.CDE官網(wǎng)、clinicaltrials網(wǎng)站
2.FDA approves Roche’s Vabysmo prefilled syringe for three leading causes of vision loss.
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