白細(xì)胞介素 - 1 受體相關(guān)激酶 4（IRAK4）是先天免疫信號(hào)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在免疫防御和疾病發(fā)展中作用重大，是 Toll 樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核心環(huán)節(jié)，能激活關(guān)鍵信號(hào)通路啟動(dòng)炎癥因子表達(dá)。在腫瘤領(lǐng)域，它參與調(diào)控腫瘤微環(huán)境炎癥反應(yīng)，影響腫瘤細(xì)胞增殖等，抑制它有望打破腫瘤免疫逃逸。IRAK4 吸引眾多藥企，但開發(fā)之路艱難。輝瑞的 Zimlovisertib 和拜耳的 Zabedosertib 在特應(yīng)性皮炎治療研究中失敗，原因是傳統(tǒng)小分子抑制劑有局限性，無(wú)法干擾 IRAK4 支架功能，難以全面抑制炎癥信號(hào)通路。盡管如此，IRAK4 潛力仍在，全球有 15 款候選藥物處于臨床階段。

　　小分子抑制劑

　　Zimlovisertib 和 Zabedosertib 在特應(yīng)性皮炎治療上的失敗，為整個(gè)行業(yè)敲響了警鐘。深入分析原因，主要在于特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，皮膚微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)涉及多條信號(hào)通路的交互作用。IRAK4 在其中不僅通過(guò)激酶活性傳遞信號(hào)，其支架功能也對(duì)炎癥的持續(xù)和放大起到關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)小分子抑制劑由于無(wú)法阻斷支架功能，難以從根本上扭轉(zhuǎn)炎癥態(tài)勢(shì)，導(dǎo)致治療效果不佳。這也凸顯了在藥物研發(fā)中，精準(zhǔn)理解疾病發(fā)病機(jī)制和靶點(diǎn)作用模式的重要性，僅僅抑制單一功能，可能無(wú)法滿足復(fù)雜疾病的治療需求。

　　面對(duì)困境，國(guó)內(nèi)藥企朗來(lái)科技另辟蹊徑，其自主研發(fā)的 MY004567 展現(xiàn)出獨(dú)特的差異化策略。MY004567 基于朗來(lái)科技精準(zhǔn)、高效的小分子藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái) LLIPDS 開發(fā)，在分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了優(yōu)化 。這種優(yōu)化使其藥代動(dòng)力學(xué)特性得到顯著改善，能夠更有效地在體內(nèi)分布和代謝，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。同時(shí)，其藥效也更優(yōu)，對(duì) IRAK4 的抑制作用更強(qiáng)且持久。

　　在適應(yīng)癥選擇上，朗來(lái)科技避開了競(jìng)爭(zhēng)激烈且對(duì)支架功能依賴強(qiáng)的特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域，聚焦于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和 IgA 腎病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的慢性炎癥，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。IRAK4 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中，通過(guò)激活炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子的釋放，加重關(guān)節(jié)炎癥損傷。MY004567 能夠特異性地抑制 IRAK4，阻斷炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥，緩解患者癥狀。目前，MY004567 正在國(guó)內(nèi)開展治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)，有望為廣大類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來(lái)新的治療選擇。

　　阿斯利康的 AZD6793 同樣在小分子抑制劑的困境中找到了新的方向。阿斯利康將目光投向了慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。COPD 是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織《2019 年全球衛(wèi)生估計(jì)報(bào)告》顯示，COPD 是全球第三大死因，在我國(guó) 40 歲及以上人群中患病率居世界之首，且患病人數(shù)呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì) 。

　　在 COPD 的發(fā)病過(guò)程中，炎癥反應(yīng)貫穿始終，多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與其中。IRAK4 作為炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，對(duì) COPD 的病情發(fā)展起到重要推動(dòng)作用。AZD6793 通過(guò)抑制 IRAK4，有望阻斷炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，減輕肺部炎癥，改善患者的肺功能和生活質(zhì)量。與特應(yīng)性皮炎等領(lǐng)域不同，COPD 對(duì) IRAK4 支架功能的依賴相對(duì)較弱，這使得小分子抑制劑在該領(lǐng)域有更大的發(fā)揮空間。阿斯利康選擇 COPD 作為突破口，不僅避開了競(jìng)爭(zhēng)紅海，還充分利用了小分子抑制劑的優(yōu)勢(shì)，降低了臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)，為 IRAK4 小分子抑制劑的發(fā)展開辟了新的路徑。

　　多靶點(diǎn)藥物

　　在血液瘤治療領(lǐng)域，多靶點(diǎn)藥物憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，逐漸嶄露頭角，成為攻克血液瘤耐藥難題的新希望。其雙靶點(diǎn)抑制策略，猶如一把鋒利的 “雙刃劍”，為患者帶來(lái)了新的生機(jī)。

　　以 FLT3/IRAK4 雙靶點(diǎn)抑制劑為例，F(xiàn)LT3 是對(duì)造血干細(xì)胞有重要作用的跨膜受體酪氨酸激酶蛋白。約 30% 新確診急性髓性白血?。ˋML）患者存在 FLT3 基因突變，F(xiàn)LT3 - ITD 突變最常見，與患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加和生存期縮短相關(guān)。傳統(tǒng) FLT3 抑制劑有耐藥問(wèn)題，適應(yīng)性耐藥與 IRAK1 和 IRAK4 代償信號(hào)傳導(dǎo)上調(diào)有關(guān)。FLT3/IRAK4 雙靶點(diǎn)抑制劑通過(guò)同時(shí)抑制 FLT3 和 IRAK4 阻斷腫瘤增殖信號(hào)通路、克服耐藥。在 AML 發(fā)生發(fā)展中，F(xiàn)LT3 基因突變致下游信號(hào)通路過(guò)度激活，IRAK4 激活炎癥信號(hào)通路，雙靶點(diǎn)抑制劑作用于這兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)存活。

　　BTK/IRAK4 雙靶點(diǎn)抑制劑也是典型組合。BTK 是 B 細(xì)胞受體信號(hào)通路關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，BTK 抑制劑給 B 細(xì)胞惡性腫瘤治療帶來(lái)變革，但出現(xiàn)耐藥問(wèn)題。IRAK4 在炎癥和免疫反應(yīng)中作用重要，在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中，MyD88/IRAK4 與 BCR/BTK 信號(hào)通路存在正交關(guān)系，共同調(diào)節(jié) NF - κB 通路異常激活。BTK/IRAK4 雙靶點(diǎn)抑制劑能同時(shí)阻斷這兩條信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)存活，解決共價(jià)型 BTK 抑制劑耐藥突變問(wèn)題。

　　在全球范圍內(nèi)，多靶點(diǎn)藥物的研發(fā)取得了顯著進(jìn)展。Rigel 公司的 R289 是一種雙重 IRAK1/4 抑制劑，已獲得美國(guó) FDA 的快速通道資格，用于治療對(duì)之前療法反應(yīng)不足的輸血依賴性低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）患者 。臨床前研究表明，R289 可通過(guò) TLR 和 IL-1R 信號(hào)傳導(dǎo)減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些途徑的失調(diào)與促炎性骨髓環(huán)境有關(guān)，導(dǎo)致低風(fēng)險(xiǎn) MDS 患者持續(xù)出現(xiàn)血細(xì)胞減少癥。目前，R289 正在進(jìn)行一項(xiàng) 1b 期研究，評(píng)估其在復(fù)發(fā)或?qū)ο惹隘煼ㄓ心退幮缘?LR-MDS 患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步活性。

　　復(fù)星醫(yī)藥旗下星盛新輝開發(fā)的 XS-04 是全球唯一一款 IRAK4/BTK 雙激酶抑制劑。2023 年 AACR 年會(huì)上公布其臨床前數(shù)據(jù)，顯示它有有效的激酶抑制活性，能抑制 BTK C481S 耐藥突變細(xì)胞，在多種移植模型中可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，在伊布替尼誘導(dǎo)耐藥模型中抑瘤效果顯著且耐受性良好。

　　在中國(guó)，多域生物的 HPB-092 是國(guó)內(nèi)首個(gè) FLT3/IRAK4 雙靶點(diǎn)抑制劑，2025 年啟動(dòng)急性髓性白血?、衿谂R床。多域生物利用前沿技術(shù)加快研發(fā)，HPB-092 臨床前性能卓越，活性與安全性優(yōu)于同靶點(diǎn)藥物，有望擴(kuò)大 AML/MDS 治療人群并取得更好療效。

　　科輝智藥基于 AI 驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)驗(yàn)證平臺(tái)開發(fā)了 IRAK1/4 雙靶點(diǎn)抑制劑 ARD-885，利用 AI 精準(zhǔn)識(shí)別驗(yàn)證靶點(diǎn)加速研發(fā)。ARD-885 已在中美獲批針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究，臨床前顯示能抑制 IRAK1 和 IRAK4 活性、阻斷炎癥通路、減輕關(guān)節(jié)炎癥，還計(jì)劃拓展適應(yīng)癥至其他炎癥和自身免疫疾病領(lǐng)域，有望用于腫瘤治療。

　　PROTAC技術(shù)

　　在 IRAK4 靶點(diǎn)藥物研發(fā)的征程中，PROTAC 技術(shù)以其獨(dú)特的作用機(jī)制，掀起了一場(chǎng)從 “抑制” 到 “降解” 的革命，為攻克疾病難題帶來(lái)了全新的希望。

　　PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合體，它的出現(xiàn)打破了傳統(tǒng)小分子抑制劑僅能抑制激酶活性的局限。PROTAC 分子由三部分組成：一端是能特異性識(shí)別并結(jié)合目標(biāo)蛋白（如 IRAK4）的配體，另一端是能與 E3 泛素連接酶結(jié)合的配體，中間則是一段連接子。當(dāng) PROTAC 分子與 IRAK4 和 E3 泛素連接酶同時(shí)結(jié)合時(shí)，就會(huì)形成一個(gè)三元復(fù)合物。E3 泛素連接酶會(huì)將泛素分子標(biāo)記到 IRAK4 上，被標(biāo)記的 IRAK4 就會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別并降解，從而實(shí)現(xiàn)對(duì) IRAK4 蛋白的雙重清除，不僅阻斷了其激酶活性，還消除了其支架功能，從根本上抑制了相關(guān)信號(hào)通路的激活 。

　　在國(guó)際上，賽諾菲與 Kymera 合作開發(fā)的 KT-474 備受關(guān)注，它是潛在的 “first-in-class” IRAK4 口服蛋白降解劑，用于治療 TLR/IL-1R 驅(qū)動(dòng)的免疫炎癥性疾病。2023 年 11 月，Kymera 宣布 KT-474 的 1 期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果并發(fā)表于《自然?醫(yī)學(xué)》。該試驗(yàn)評(píng)估了其安全性等，結(jié)果顯示在健康志愿者血液中觀察到 IRAK4 降解，接受治療的患者血液中也實(shí)現(xiàn)類似降解，HS 和 AD 患者血液及皮膚中疾病相關(guān)炎癥生物標(biāo)志物減少，且皮膚病變和癥狀改善。藥物耐受性良好，無(wú)藥物相關(guān)性感染。目前，KT-474 正在進(jìn)行 AD 和 HS 的 2 期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì) 2025 年上半年獲頂線結(jié)果，有望帶來(lái)治療新突破。

　　吉利德與 Nurix Therapeutics 合作引進(jìn) NX - 0479（GS - 6791）進(jìn)入 IRAK4 降解劑賽道，它能阻斷炎癥反應(yīng)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病治療中有潛在前景。在中國(guó)，領(lǐng)泰生物的 LT - 002 - 158 是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床的 IRAK4 PROTAC，2024 年 6 月完成首例健康志愿者給藥，安全性良好，正開展針對(duì)皮膚免疫疾病臨床試驗(yàn)，還計(jì)劃探索血液腫瘤效果，未揭盲數(shù)據(jù)顯示安全性優(yōu)于同類。百濟(jì)神州基于自有 CDAC 平臺(tái)研發(fā)的 BGB - 45035 潛力強(qiáng)大，2024 年 8 月獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，6 月啟動(dòng) 1 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)招募 92 人，給中重度特應(yīng)性皮炎患者帶來(lái)希望。多域生物開發(fā)的 IRAK4 蛋白降解劑 HPB - 143 有口服給藥生物利用度高、起效劑量低、藥效優(yōu)的優(yōu)勢(shì)，已在中美獲批臨床研究，2025 年 2 月將全球（大中華區(qū)和東南亞除外）開發(fā)等權(quán)利獨(dú)家許可給 Photys Therapeutics，加速全球化進(jìn)程。

　　結(jié)語(yǔ)

　　IRAK4靶點(diǎn)的故事，是藥物研發(fā)從“盲目試錯(cuò)”走向“理性設(shè)計(jì)”的縮影。無(wú)論是小分子的迭代、多靶點(diǎn)的協(xié)同，還是PROTAC的降維打擊，中國(guó)藥企正以技術(shù)為矛、策略為盾，在全球舞臺(tái)上撕開一道突破口。未來(lái)，誰(shuí)能率先攻克臨床驗(yàn)證的最后一關(guān)，誰(shuí)就能在這場(chǎng)靶點(diǎn)競(jìng)逐中，真正改寫治療史的規(guī)則。

　　參考資料：

　　1、各公司官網(wǎng)