雖然自2021年國家局發(fā)布一系列涉及變更的法規和指導原則以后，各省局積極推進(jìn)這項工作。然而，到目前為止，關(guān)于藥品上市后變更這項重點(diǎn)工作，還是存在很多不同看法。

       不僅如此，很多省局在2021年發(fā)布的配套文件，經(jīng)過(guò)時(shí)間檢驗后，也逐步顯得不合適。這里面，較早行動(dòng)的是吉林省藥監局。隨著(zhù)近期安徽藥監局系統修訂本省變更管理文件，這項必要的工作應該被制藥行業(yè)給予更多關(guān)注。

       本文將分析這些覺(jué)醒起來(lái)的省局的工作動(dòng)向，希望可以為制藥行業(yè)變更的正確推動(dòng)，提供借鑒。

       第一部分：吉林省局的覺(jué)醒

       2023年4月6日，吉林省藥監局發(fā)布《藥品生產(chǎn)監管事項變更管理辦法》，取代《吉林省藥品監督管理局場(chǎng)地變更管理辦法》（〔2021〕86號）。

       這是吉林省局的一個(gè)進(jìn)步，認識到2021年發(fā)布的文件對于國家局《藥品上市后變更管理辦法》理解不透，規定不合理，做出的及時(shí)調整。

       解析：此文件第二條，點(diǎn)出了此類(lèi)變更的核心特征。生產(chǎn)監管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更。許可事項是指生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等。登記事項是指企業(yè)名稱(chēng)、住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人等。

       第二部分：黑龍江省局的動(dòng)作

       2024年3月1日，黑龍江省局發(fā)布《省局關(guān)于修訂《黑龍江省藥品上市后場(chǎng)地變更實(shí)施辦法（試行）》部分條款有關(guān)事宜的通知》（黑藥監規〔2024〕2號），對相關(guān)文件進(jìn)行修訂。

       變化內容如下：

       ◆刪除了第一條"促進(jìn)外省藥品品種在我省落地：對我省企業(yè)引入外省藥品品種僅是藥品上市許可持有人變更情形的，在辦理B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可時(shí)，免于提交轉出方所在地省級局出具的同意受托意見(jiàn)"。

       解析：這條變化不屬于鼓勵企業(yè)發(fā)展的寬松型政策，而是為了和2023年國家局發(fā)布的132號公告保持一致，做出的修訂。

       ◆促進(jìn)型政策

       一、優(yōu)化藥品生產(chǎn)許可現場(chǎng)檢查方式

       在這個(gè)修訂內容項目下，涵蓋了2種情況：長(cháng)年不生產(chǎn)藥品品種發(fā)生場(chǎng)地變更，以及藥品在產(chǎn)品種整體變更生產(chǎn)地址的這2種變更情形的具體操作要求。

       二、精簡(jiǎn)藥品生產(chǎn)許可現場(chǎng)檢查

       解析：上面這些政策屬于促進(jìn)型、寬松型鼓勵政策。具體內容需要讀者自己下載文件閱讀。

       第三部分：江蘇省局的覺(jué)醒

       2024年8月5日，江蘇省局發(fā)布《江蘇藥品上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更優(yōu)先受理審評實(shí)施細則征求意見(jiàn)稿》。

       其中突出內容，是對于一些情況給予有限受理和審評的支持政策，涵蓋如下內容：

       1.納入國家局按優(yōu)先審評審批程序獲準上市后3 年內的已上市藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請；

       2.創(chuàng )新藥獲準上市后3 年內的變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請；

       3.國家級集采中標且急需擴增產(chǎn)能的已上市藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請；

       4.納入國家及江蘇省短缺藥品目錄的已上市藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請；

       5.應對突發(fā)公共衛生事件急需的已上市藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請；

       6.其他可優(yōu)先審評的已上市藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請，如省委省政府或省藥品監督管理局批示應優(yōu)先審評的已上市藥品變更生產(chǎn)場(chǎng)地申請。

       第四部分：安徽省局的覺(jué)醒

       2024年9月6日，安徽省局發(fā)布《安徽省藥品上市后變更備案管理工作程序修訂草案征求意見(jiàn)稿》，將這項意義重大的工作推到新的歷史階段。一旦定稿，將取代《安徽省藥品監管管理局關(guān)于施行安徽省藥品上市后變更備案管理工作程序（試行）的通告》（〔2021〕年第8號）。

       主要變化如下：

       ◆涵蓋主體更全面

       文件第一條提到：強化藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下統稱(chēng)持有人）藥品上市后變更管理主體責任，加強藥品注冊和生產(chǎn)監管的工作銜接，根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等有關(guān)規定，結合我省實(shí)際，制定本工作程序。

       解析：在很多省局發(fā)布的文件中，只提到持有人。而根據中國現行法規，原料藥不是藥品，原料藥登記人不是持有人。這樣，那些省局文件在文件涵蓋范圍上，是不合理的的，是遺漏掉原料藥登記人，但是內容又適用于原料藥登記人的。

       ◆適用范圍更清晰

       文件第二條提到：本工作程序適用于下列范圍：（一）法律法規及相關(guān)技術(shù)指導原則等明確的，由省級藥品監督管理部門(mén)負責實(shí)施的藥品上市后備案類(lèi)變更；（二）經(jīng)持有人與安徽省藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省局）溝通交流，確認屬于備案類(lèi)的變更；（三）變更情形在法律法規和技術(shù)指導原則中未明確變更管理類(lèi)別的，持有人根據內部變更分類(lèi)原則、工作程序和風(fēng)險管理要求，結合產(chǎn)品特點(diǎn)、研究和評估結果，確定為備案類(lèi)的變更。

       解析:非常清晰。

       ◆備案資料格式有了具體說(shuō)明

       文件第四條提到：具體變更事項及申報資料要求，按照國家藥監局發(fā)布的已上市中藥、化學(xué)藥品、生物制品變更事項及申報資料要求，以及國家藥監局藥品審評中心發(fā)布的相應藥學(xué)變更研究及臨床變更指導原則等執行。

       解析：按理說(shuō)，安徽省局上面這段內容已經(jīng)很清晰了。但是筆者還是認為安徽省局應該增加一些解釋。因為國家局CDE發(fā)布的文件格式，主要適用于企業(yè)需要采用補充申請方式提交的重大變更，而對于省局管理的中等變更情形，省局需要自己擬定備案資料格式，或者需要在CDE格式要求基礎上，進(jìn)行補充解釋。

       還有，到目前為止，河北、天津、山東等省市發(fā)布了備案資料的一些規定，可以供企業(yè)參考。

       ◆省局對于備案的拒絕權利被強化

       文件第七條提到：省中心認為存在實(shí)質(zhì)性缺陷無(wú)法補正的，不再要求持有人補充資料，可以基于已有備案資料做出審查不通過(guò)的結論。

       解析：顯然，安徽省局為了提高工作效率，不再和企業(yè)反復溝通，直接判斷即可。

       ◆場(chǎng)地變更-安徽省局認識未必對

       文件第九條提到：不涉及《藥品生產(chǎn)許可證》變更的，直接提交相關(guān)研究資料。

       解析：所有場(chǎng)地變更，都影響《藥品生產(chǎn)許可證》。不是影響正本，就是影響副本。因此，即使是一個(gè)藥品品種在原有許可涵蓋范圍內的不同車(chē)間之間切換，也需要在生產(chǎn)許可證副本上面登記，但是正本可以不動(dòng)。安徽省局這句內容欠妥。

       ◆場(chǎng)地變更-現場(chǎng)檢查基于風(fēng)險來(lái)判斷

       文件第九條提到：除生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑、特殊注射劑等高風(fēng)險品種外，同一劑型多個(gè)品種僅涉及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，可基于風(fēng)險原則選擇具有代表性的品種開(kāi)展現場(chǎng)檢查。

       解析：同意這個(gè)原則，基于風(fēng)險是合理的判斷原則。

       ◆現場(chǎng)抽樣規定更清晰

       文件第十條提到：對于生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑、特殊注射劑等高風(fēng)險品種，以及通過(guò)（含視同通過(guò)）仿制藥一致性評價(jià)品種的生產(chǎn)場(chǎng)地變更，現場(chǎng)檢查應當每個(gè)品種抽取3批樣品送安徽省食品藥品檢驗研究院進(jìn)行檢驗；無(wú)菌類(lèi)藥品可選擇代表性品種進(jìn)行抽樣檢驗；其他類(lèi)藥品由省中心依據產(chǎn)品特點(diǎn)風(fēng)險和實(shí)際情況進(jìn)行抽樣。

       解析：同意這個(gè)原則，基于風(fēng)險是合理的判斷原則。但是這3批次樣品來(lái)源，需要補充說(shuō)明。因為很多現場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)只生產(chǎn)一批次藥品。

       ◆生物制品場(chǎng)地變更，維持了國家局文件態(tài)度

       文件第十五條提到：生物制品變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，持有人結合《辦法》和《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》相關(guān)規定，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準后，按照要求評判變更等級并進(jìn)行研究驗證；屬于重大變更的，報國家藥監局藥品審評中心批準實(shí)施；屬于中等變更的，應當通過(guò)業(yè)務(wù)應用系統提交備案資料，經(jīng)備案后實(shí)施。

       解析：其實(shí)無(wú)話(huà)可說(shuō)，因為國家局文件精神就是這樣規定的。

       ◆原料藥變更事項，有了對應規定

       文件第二十條提到：已經(jīng)通過(guò)審評審批的原料藥進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更以及其他備案類(lèi)變更，適用本實(shí)施細則。

       解析：內容很好，補充完整了。然而，飲片企業(yè)如果涉及上述變更，如何辦？

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。