2024年7月，中國某企業(yè)接受FDA現場(chǎng)檢查。這個(gè)企業(yè)產(chǎn)品使用了輔料聚山梨酯80，但是沒(méi)有開(kāi)展二甘醇雜質(zhì)的檢測，被FDA檢查人員作為關(guān)鍵缺陷列入483表。這是怎么一回事呢？為什么FDA對聚山梨酯80中二甘醇要求如此嚴厲？筆者根據檢索和匯總的信息，并結合中國藥典2025版修訂進(jìn)展，介紹這個(gè)國內企業(yè)往往忽略的技術(shù)問(wèn)題。
第一部分：WHO對高風(fēng)險輔料定義
2024年4月份，WHO發(fā)布《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix1: Risk Management in the production and control of excipients used in pharmaceutical products》和《WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix2: List of examples of high-risk Excipients》，對高風(fēng)險輔料進(jìn)行定義和管理。
根據這2份新指南，一些含有明顯有害雜質(zhì)（例如二甘醇和一乙二醇）的輔料被認定屬于高風(fēng)險輔料。
對于高風(fēng)險輔料，WHO指南建議從如下方面進(jìn)行評估和管理：
---物料的性質(zhì)；
---它們可能因生產(chǎn)工藝、其他化學(xué)品、溶劑或設備殘留物而受到有毒物質(zhì)的污染;
---它們有時(shí)與其他有毒的工業(yè)產(chǎn)品混合而產(chǎn)生風(fēng)險;
---由于供應商、包裝商、包裝材料或其他方式無(wú)意或有意的污染。
第二部分：WHO對高風(fēng)險輔料控制建議
2024年4月，上述提到的WHO2份新指南建議，對高風(fēng)險輔料采取如下管控措施：
---進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定在成品藥品生產(chǎn)中使用輔料的潛在風(fēng)險和危害，并實(shí)施適當的控制措施以減輕此類(lèi)風(fēng)險和危害;
---從合格的、真正的供應商處購買(mǎi)醫藥級輔料；
---在收到供應輔料后和用于制造成品制劑之前進(jìn)行全面測試;
---提供產(chǎn)品質(zhì)量保證資料，包括通過(guò)基于適當測試結果的分析證書(shū);
---保持準確、完整和適當的材料采購記錄及其測試記錄。
---檢查輔料是否有偽造跡象和物理狀況是否有異常情況;
---根據適用的藥典專(zhuān)論或等效的經(jīng)過(guò)驗證和適當的內部方法，進(jìn)行穩健的進(jìn)貨檢驗、質(zhì)量控制測試和材料放行;
---確保供應鏈的完全可追溯性，追溯到原始輔料制造商;
---保持與藥品及其分銷(xiāo)和/或銷(xiāo)售有關(guān)的準確、完整和適當的記錄。
在這份指南的目錄中，將以下輔料列為高風(fēng)險輔料：乙醇（可能含有甲醇）、異丙醇（可能含有甲醇）、甘油（可能含有二甘醇）、氫化淀粉水解產(chǎn)物（可能含有二甘醇或者乙二醇）、麥芽糖醇（可能含有二甘醇）、丙二醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、山梨醇（可能含有二甘醇或者乙二醇）、聚乙二醇（可能含有二甘醇）、聚山梨醇酯20/40/60/80（可能含有二甘醇或者乙二醇）等輔料。
第三部分：中國藥典2025版對高風(fēng)險輔料控制要求
中國藥典2025版正在如火如荼的修訂，對于這些高風(fēng)險輔料，也采取了一些措施。
3.1-輔料綜合管理
中國藥典2020版四部收載了通則0251《藥用輔料》。目前，這個(gè)通則還沒(méi)有修訂進(jìn)展。
這份通則是藥用輔料管理的基本準則，包括如下內容：輔料分類(lèi)、輔料基本原則要求等信息。
另外，中國藥典2020版四部收載通則0261《制藥用水》。這份通則在2025版修訂內容很多，需要制藥行業(yè)高度關(guān)注。
中國藥典2020版還收載通則9601《藥用輔料功能性相關(guān)指標指導原則》；這份通則在中國藥典2025版中修訂稿還沒(méi)有發(fā)布，預估后期會(huì )修訂部分內容。
3.2--輔料供應商管理建議
中國藥典2020版收載了通則9602《動(dòng)物來(lái)源藥用輔料指導原則》，目前這份通則還沒(méi)有修訂稿發(fā)布。
這份通則針對高風(fēng)險的輔料供應商，提出了很多控制要求措施；下面是截圖。
3.3-對高風(fēng)險輔料的具體控制
截止到2024年8月底，中國藥典委官方對上述高風(fēng)險輔料公布的征求意見(jiàn)稿，內容梳理如下表：
第四部分：FDA指南對某些雜質(zhì)檢測要求
2007年5月，FDA發(fā)布指南《Testing of Glycerin for Diethylene Glycol》，對丙二醇中二甘醇的檢測，提出非常具體要求。
總結
綜上所述，可以看出：
1-如果藥品要出口歐美，必須對輔料供應商進(jìn)行規范管理，并結合歐美指南，對高風(fēng)險輔料進(jìn)行全面評估后，建立合適的入廠(chǎng)驗收標準。
2-國內藥典不管是2020版還是在修訂的2025版，也意識到這個(gè)問(wèn)題，開(kāi)始涵蓋一些高風(fēng)險輔料的特殊檢測項目。
3-部分屬于高風(fēng)險輔料，國內控制還稍顯不足，需要加強。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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