前言
單克隆抗體類(lèi)藥物以其高度特異性為癌癥治療帶來(lái)了革命性的突破。通過(guò)特異性結合腫瘤細胞上的抗原，這些抗體能夠改變信號通路或激發(fā)免疫反應，從而有效殺傷腫瘤細胞。近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的興起進(jìn)一步拓寬了單克隆抗體的應用邊界。ADC結合了抗體的靶向性和細胞毒性藥物的殺傷性，通過(guò)精準遞送藥物至腫瘤細胞，顯著(zhù)減少了對正常組織的損害，為癌癥治療提供了新的策略。
ADC技術(shù)已取得顯著(zhù)進(jìn)展，自2000年FDA首次批準Mylotarg用于治療白血病以來(lái)，已有15種ADC藥物獲得批準，覆蓋多種惡性腫瘤。當前，超過(guò)100種ADC候選藥物正處于臨床試驗階段，預示著(zhù)ADC技術(shù)在未來(lái)可能替代傳統化療。本文總結了抗體偶聯(lián)設計優(yōu)化策略，并對ADC的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了展望，預示著(zhù)ADC在癌癥治療領(lǐng)域的廣闊前景。
抗原靶點(diǎn)和抗體
1.抗原靶點(diǎn)
在A(yíng)DC（抗體偶聯(lián)藥物）的設計中，抗原靶點(diǎn)扮演著(zhù)識別目標腫瘤位點(diǎn)的核心角色。抗原靶點(diǎn)的選擇對于A(yíng)DC的適用范圍、靶向的精確性以及在腫瘤細胞中的內化效率具有決定性的影響。因此，在A(yíng)DC的研制過(guò)程中，選擇合適的抗原靶點(diǎn)成為了首要考量。理想的抗原靶點(diǎn)應展現出高度的腫瘤特異性，即在腫瘤部位高度表達，而在正常組織或細胞中幾乎不表達或表達量極低。例如，HER2受體在HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤細胞中的表達量與健康細胞相比，幾乎高出百倍。
在選擇抗原靶點(diǎn)時(shí)，我們還需要確保其非分泌性，以避免循環(huán)中的游離抗原與單抗結合，從而影響ADC的靶向性和安全性。對于需要在細胞內發(fā)揮作用的ADC，如內吞型ADC，我們應選擇那些具有適當內吞速率和合適內吞轉運途徑的抗原靶點(diǎn)，以確保ADC與靶點(diǎn)結合后能有效內化。過(guò)去，大多數已獲批的ADC主要針對的是腫瘤表面的抗原。然而，近年來(lái)，隨著(zhù)研究的深入，抗原靶點(diǎn)的選擇范圍已經(jīng)逐步擴大至整個(gè)腫瘤微環(huán)境，如新生的血管、腫瘤基質(zhì)等。例如，TM4SF1就是這樣一種抗原靶點(diǎn)，它既能表達在腫瘤細胞上，也能在腫瘤脈管系統中被發(fā)現，為ADC的設計提供了更為廣闊的選擇空間。
2.抗體的選擇及優(yōu)化
抗體在A(yíng)DC（抗體偶聯(lián)藥物）中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，通過(guò)選擇性地結合靶抗原來(lái)啟動(dòng)治療過(guò)程。理想的抗體特性包括適宜的親和力、低免疫原性、高穩定性和長(cháng)半衰期。目前，IgG1是ADC中最常用的抗體亞型，其長(cháng)半衰期和誘導的免疫反應增強了ADC的效能。然而，抗體的大小和免疫原性等因素對ADC的滲透和安全性有著(zhù)重要影響。為了提高ADC的性能，研究者們探索了新型的小分子量抗體片段，如單鏈抗體（scFv）和抗原結合片段（Fab），它們具有更好的滲透性和擴散能力，能更有效地殺死腫瘤細胞。此外，優(yōu)化ADC抗體的設計方向包括提高靶向特異性、促進(jìn)內吞和增加滲透，這可以通過(guò)使用多肽、單域抗體片段等更小的結合形式或雙特異性抗體來(lái)實(shí)現。例如，基于雙特異性抗體的ADC可以同時(shí)結合腫瘤細胞上多個(gè)高表達的抗原，從而展現出更優(yōu)異的抗腫瘤效果。這些創(chuàng )新的設計策略不僅提升了ADC的安全性和療效，也為未來(lái)ADC的研發(fā)提供了新的思路。
3.偶聯(lián)技術(shù)
在A(yíng)DC（抗體偶聯(lián)藥物）的設計制備中，偶聯(lián)方式的選擇至關(guān)重要。它直接影響ADC的藥物-抗體比率（DAR）和均一性，進(jìn)而決定其生物活性和穩定性。目前，偶聯(lián)技術(shù)主要分為非定點(diǎn)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)兩大類(lèi)。非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，如賴(lài)氨酸偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián)，依賴(lài)抗體分子上的自然殘基作為反應位點(diǎn)。盡管這種技術(shù)已被FDA批準的ADC藥物廣泛采用，但由于抗體上可偶聯(lián)位點(diǎn)的多樣性，導致DAR分布廣泛，異質(zhì)性高，可能影響ADC的穩定性和療效。另一個(gè)相關(guān)的技術(shù)是定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，這種技術(shù)通過(guò)修飾或工程化改造抗體，引入特定的活性基團用于細胞毒藥物的偶聯(lián)。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)顯著(zhù)提高了ADC的均一性，減少了異質(zhì)性和脫靶毒性，擴大了治療窗口，對第三代ADC藥物的研發(fā)具有重要意義。隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)將在A(yíng)DC領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。
總結與展望
ADC藥物以其獨特的構成，融合了抗體的靶向性和細胞毒藥物的高效殺傷能力，為腫瘤靶向治療領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的進(jìn)展。經(jīng)過(guò)三代技術(shù)的迭代更新，ADC在藥代動(dòng)力學(xué)、穩定性、均一性和抗腫瘤活性等方面均實(shí)現了顯著(zhù)提升。盡管FDA已批準多種ADC藥物上市，且眾多潛力ADC產(chǎn)品正在臨床研究中展現出積極結果，但其進(jìn)一步發(fā)展仍面臨實(shí)體腫瘤滲透性、脫靶安全性及耐藥性等挑戰。展望未來(lái)，ADC的突破將依賴(lài)于新靶點(diǎn)的發(fā)現、抗體修飾技術(shù)的創(chuàng )新、高效細胞毒藥物的篩選、新型連接子的設計和偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)化。同時(shí)，聯(lián)合治療策略有望成為增強ADC療效、減少耐藥性的有效途徑。此外，ADC的適應癥范圍有可能會(huì )更加廣闊，在腫瘤疾病、自身免疫性疾病和代謝性疾病等多個(gè)領(lǐng)域，為更多患者帶來(lái)希望。
參考文獻
1、DeVita V T, Jr., Chu E. A history of cancer chemotherapy [J]. Cancer Research, 2008, 68(21): 8643-8653.
2、Lutz R, Michael C, Herman W. Reshaping human antibodies for therapy [J]. Nature, 1988, 332(6162): 323-327.
Chau C H, Steeg P S, Figg W D. Antibody-drug conjugates for cancer [J]. Lancet, 2019, 394(10200): 793-804.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
