近日，Day One biopharmacticals宣布已與MabCare Therapeutics （麥科思生物）就一款靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的新型ADC候選藥物MTX-13（DAY301）達成獨家許可協(xié)議。Day One擁有MTX-13大中華區以外的全球獨家開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權利。
根據許可協(xié)議條款，MabCare將獲得5500萬(wàn)美元的預付款，并有資格獲得額外11.52億美元的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款，以及大中華地區以外凈銷(xiāo)售額低至中個(gè)位數版稅。
MTX-13由MabCare Therapeutics和上海普眾發(fā)現（Multitude Therapeutics）共同開(kāi)發(fā)，采用了普眾的T moiety ADC技術(shù)平臺，以Exatecan作為payload，VA linker，通過(guò)PSAR（聚肌氨酸，Polysarcosine）親水側鏈增加整個(gè)ADC分子的親水性。臨床前數據顯示，MTX-13擁有良好的體內藥效和毒理表現，猴HNSTD≥30 mg/kg，治療窗口比cofetuzumab pelidotin寬4-5倍。
2024年4月，美國FDA批準了DAY301的IND申請，Day One預計在2024年第四季度或2025年第一季度在I期研究中進(jìn)行首例受試者給藥。DAY301的首次人體試驗（FIH）采用的臨床方案是BOIN設計，能夠更加準確地判斷MTD。
PTK7：腫瘤潛力靶點(diǎn)
蛋白酪氨酸激酶7（Protein tyrosine kinase 7，PTK7）是一種多功能調節因子，參與胚胎生成管形成和各種干細胞功能。除了在胚胎發(fā)生和干細胞功能中具有重要作用，PTK7與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤有關(guān)，在多種癌癥中均出現高表達包括食道癌、卵巢癌、肺癌和子宮內膜癌，以及神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤等兒科癌癥。, 且與患者預后差有關(guān)。PTK7在正常組織或器官中的表達有限，使其成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。
PTK7位處WNT信號、VEGF信號和干細胞生物學(xué)的十字路口，其在各類(lèi)癌癥中的參與作用已經(jīng)被研究。PTK7是WNT家族配體的共受體，可以將WNT信號類(lèi)轉換為非典型的WNT/PCP信號級聯(lián)。作為一種重要的跨膜受體蛋白，PTK7參與Wnt和VEGF信號通路的調節，影響著(zhù)細胞的極性、運動(dòng)、遷移和侵襲、組織再生和傷口愈合等。
療效不佳，艾伯維/輝瑞無(wú)奈放棄首款PTK7 ADC
Cofetuzumab Pelidotin是全球首款靶向PTK7的ADC藥物，最初由Stemcentrx研發(fā)，該公司與輝瑞在2015年達成合作開(kāi)發(fā)，該藥物命名為PF-06647020。2016年，艾伯維豪擲58億美元，收購了Stemcentrx。
PF-06647020（cofetuzumab pelidotin）可以將auristatin微管抑制劑有效載荷（Aur0101）遞送到表達PTK7的靶細胞中，進(jìn)而引發(fā)微管斷裂，誘導有絲分裂阻滯（G2-M期）和細胞凋亡。臨床前研究表明，在給予PF-06647020后，PDX模型中腫瘤持續消退，具有比標準化療更強的抗腫瘤活性。此外，一系列移植實(shí)驗表明，使用PF-06647020治療可降低腫瘤起源細胞的頻率。在最初的I期臨床試驗中，每2～3周給藥一次的PF-06647020在局部晚期/轉移性、PTK7陽(yáng)性NSCLC、TNBC和鉑耐藥OvCa患者中具有可耐受的安全性和初步臨床活性。
有了良好的初步結果，輝瑞和艾伯維于2020年2月開(kāi)啟了臨床Ib期試驗，評估其在表達PTK7的復發(fā)性NSCLC患者中的抗腫瘤活性和安全性。然而這次的結果卻不盡如人意，在2023年ESMO上，公布了Cofetuzumab Pelidotin臨床1b期初步數據， NSCLC患者總體（n=56）ORR有限，為19.6%，而非鱗狀EGFR野生型亞組的ORR達到30%，mPFS為5.5個(gè)月。2023年8月，這條管線(xiàn)從艾伯維的官網(wǎng)上消失了。同年10月，輝瑞也宣布終止了該藥物的后續開(kāi)發(fā)。Cofetuzumab Pelidotin成為了一枚棄子。
PTK7 ADC研發(fā)：小荷才露尖尖角
在PTK7 ADC的研發(fā)上，先驅艾伯維和輝瑞已經(jīng)倒下，而國內藥企正在搶占賽道。除了普眾發(fā)現的MTX-13外，普方生物的PRO-1107目前全球進(jìn)展最快，處于臨床1/2期，科倫博泰的SKB518近期已在國內獲批臨床，百奧賽圖的兩款PTK7雙抗ADC BCG-033 (PTK7/TROP2)和BCG017(PTK7/EGFR)處于臨床前階段,并在今年AACR年會(huì )上亮相。
普方生物PRO-1107
PRO1107是一款針對PTK7（蛋白酪氨酸激酶7）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在治療包括食管癌、胃癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種腫瘤中顯示出巨大潛力。
PRO1107的創(chuàng )新之處在于其高度特異的靶向性和優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征。其采用MMAE作為有效載荷，借助普方生物自主研發(fā)的新型親水性載荷連接子LD343，達到了高DAR值（藥物-抗體比率）8，從而有效地將藥物傳遞至腫瘤組織，同時(shí)保持良好的穩定性和可裂解性。這些特性使PRO1107在臨床試驗中顯示出前所未有的潛力。SITC 2023會(huì )議上，普方生物公布了PRO-1107的臨床前數據，與艾伯維/輝瑞Cofetuzumab pelidotin的臨床前頭對頭研究數據顯示，PRO-1107在抗腫瘤活性和耐受性上優(yōu)于Cofetuzumab pelidotin，并且還具有旁觀(guān)者效應。
目前，PRO1107正在美國進(jìn)行臨床1/2期研究，重點(diǎn)評估其在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。今年2月，PRO1107獲NMPA臨床批準，用于治療實(shí)體瘤。短短兩個(gè)月之后，Genmab以高達18億美元的價(jià)格收購了普方生物，從而獲得了PRO1107。
參考來(lái)源
1.Shin WS, Kwon J, Lee HW, Kang MC, Na HW, Lee ST, Park JH. Oncogenic role of protein tyrosine kinase 7 in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2013 Aug;104(8):1120-6.
2.Katoh M. Antibody-drug conjugate targeting protein tyrosine kinase 7, a receptor tyrosine kinase-like molecule involved in WNT and vascular endothelial growth factor signaling: effects on cancer stem cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):462.
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