藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品監(jiān)管體系中的重要構(gòu)成部分，在藥品全生命周期的每個環(huán)節(jié)都發(fā)揮著重要作用，例如研發(fā)、注冊、上市后監(jiān)管、上市后變更等環(huán)節(jié)。

       然而，針對這項至關(guān)重要工作的管理，在中國藥政體系中，很長時間確是管理空白。為了彌補上這項缺陷，2023年5月5日，國家藥監(jiān)局再次發(fā)文《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（征求意見稿）》，征集行業(yè)意見。

       此文之所以叫點滴，并不著墨于藥品標(biāo)準(zhǔn)整體體系演變，而是具體討論很多細(xì)節(jié)問題。下面就逐次展開話題，討論這個非常重要，但是又糾纏多年的行業(yè)關(guān)注點。

       第一部分：藥品標(biāo)準(zhǔn)管理文件的制定歷史

       雖然國家藥監(jiān)局在2023年5月5日再次發(fā)文征集行業(yè)意見，但是針對此話題的法規(guī)工作，卻不是在2023年才啟動的。

       下表列出了中國國家藥監(jiān)局歷次發(fā)文情況：

       更久遠的文件起草歷史，可以追溯到2005年左右。這個重要文件，因為種種原因，經(jīng)歷了漫長的季節(jié)（不是目前電視熱播劇），到21世紀(jì)上半葉，還處于征集意見階段。

       第二部分：最新文件的政策方向

       既然這項工作很復(fù)雜，也很重要。本文不想展開宏大的敘事，主要針對2023年5月份國家局第二次征集意見稿文件，進行技術(shù)討論。

       問題1-《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（征求意見稿）解決哪些問題？

       分析：根據(jù)起草說明，這部重要文件意圖解決如下問題：明確了藥品標(biāo)準(zhǔn)體系構(gòu)成及標(biāo)準(zhǔn)間的關(guān)系；明確藥品標(biāo)準(zhǔn)管理工作各方的職責(zé)；強化持有人主體責(zé)任落實；建立鼓勵社會各方參與藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂的工作機制；建立藥品標(biāo)準(zhǔn)快速制修訂通道；關(guān)于新版《中國藥典》頒布后藥品標(biāo)準(zhǔn)適用性評估等。

       問題2-正式發(fā)布后，會起草哪些配套文件？

       分析：《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》是針對藥品標(biāo)準(zhǔn)管理的綱領(lǐng)性文件，因此很多規(guī)定是原則性描述。為了更具體落實這些工作，會逐步發(fā)布很多配套文件，例如《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)加快制修訂程序》、《中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定》、《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法》修訂版等。

       問題3-這份文件一旦定稿發(fā)布，會有過渡期嗎？

       分析：根據(jù)起草說明內(nèi)容，為了給企業(yè)執(zhí)行制度留出必要的適應(yīng)調(diào)整時間，本《辦法》實施擬設(shè)置6個月的過渡期。

       問題4-目前中國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系包含哪些類型的標(biāo)準(zhǔn)？

       分析：根據(jù)征求意見稿內(nèi)容，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)?！吨袊幍洹吩鲅a本與其對應(yīng)的現(xiàn)行版《中國藥典》具有同等地位。

       經(jīng)藥品注冊申請人（以下簡稱申請人）提出，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門藥品審評中心（以下簡稱藥品審評中心）核定，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在批準(zhǔn)藥品上市許可、補充申請時發(fā)給藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。

       省級中藥標(biāo)準(zhǔn)包括省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省級藥品監(jiān)督管理部門）制定的中藥材標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片炮制規(guī)范和中藥 配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)。

       這一條內(nèi)容自然會引起行業(yè)的熱議。因為在過去很多國家局發(fā)布的文件中提到，只要是國家局發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)都屬于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。目前看，這個說法要修改。

       問題5-藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善，誰負(fù)主要責(zé)任？

       分析：文件第四條（工作機制）提到：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和省級中藥標(biāo)準(zhǔn)管理工作實行政府主導(dǎo)、企業(yè)主體、社會參與的工作機制。藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作應(yīng)當(dāng)發(fā)揮持有人的主體責(zé)任。

       筆者認(rèn)為，雖然上面原則性規(guī)定很明確。如果MAH就是遲遲不修訂提高注冊標(biāo)準(zhǔn)，必須有管理措施；不然藥品標(biāo)準(zhǔn)不會自動提高。

       問題6-一份國家藥品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后，會適用于所有MAH的產(chǎn)品嗎？

       分析：這個問題在今天，更多技術(shù)人員認(rèn)識更深刻了。但是在2018年7月份之前，藥典委發(fā)布的公開文件顯示，藥典委對此問題認(rèn)識也是錯誤的。好在這些錯誤認(rèn)識停留在2018年7月份。

       文件第八條提到：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布后，持有人應(yīng)當(dāng)及時對其生產(chǎn)藥品執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)進行適用性評估，根據(jù)評估結(jié)果開展相關(guān)研究后，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定，提出補充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。

       如果有技術(shù)人員問：如何提高評估標(biāo)準(zhǔn)適用性的能力？回答就是仔細(xì)閱讀ICH指南。讀100遍以上。

       問題7-將落后品種剔除出藥典是正確做法嗎？

       分析：文件的第十六條（藥典品種遴選）規(guī)定：國家藥典委員會按照《中國藥典》編制大綱的要求，將符合品種遴選原則的藥品標(biāo)準(zhǔn)納入《中國藥典》的立項范圍?！吨袊幍洹窇?yīng)當(dāng)收載臨床常用、療效確切、使用安全、工藝成熟、質(zhì)量可控的藥品。

       目前慣例是：對于療效不確切，或者安全性有問題的品種，剔除出藥典。這給人第一印象是藥典委盡職了，你看，把差的品種剔除了。

       然而，如果整體配套措施不到位，這些被剔除出藥典的品種并被沒有被注銷批文，還可以繼續(xù)生產(chǎn)和銷售。而藥典的后續(xù)提高工作，對這些被剔除出藥典的品種，影響甚小；反而起到了保護作用。

       問題8-國家藥品標(biāo)準(zhǔn)加快制修訂程序

       分析：無論如何，這一條也算進步。說明新冠疫情的壓力，迫使行業(yè)監(jiān)管部門反思自己管理手段的不足和滯后。值得點贊。如果這項工作在新冠肆虐的2020年度完成，我更要給藥典委多點贊。

       想一想FDA/EMA發(fā)布了那些評估識別新冠病毒的指南和遠程審計文件，而國家局沉默至今，我還是有些失落。

       問題9-標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)內(nèi)容有缺失

       分析：文件的第二十六條（標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)） 規(guī)定：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對國家藥典委員會上報的藥品標(biāo)準(zhǔn)草案作出是否批準(zhǔn)的決定。予以批準(zhǔn)的，以《中國藥典》或者《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件》形式頒布?！吨袊幍洹访课迥觐C布一版。期間，適時開展《中國藥典》增補本制定工作，及時制修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

       但是這一條對于注冊標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)流程，以及批準(zhǔn)后如何發(fā)布，沒有規(guī)定。

       問題10-一個品種被剔除藥典，是否就算是壽終正寢？

       分析：文件的第二十七條（新版藥典未收載品種）規(guī)定：新版《中國藥典》未收載的歷版《中國藥典》品種，除因安全性、有效性等原因被廢止藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種外，仍按原《中國藥典》收載的藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，但應(yīng)當(dāng)符合新版《中國藥典》的通用技術(shù)要求。

       這一條規(guī)定很清楚，也算對此問題有一個官方權(quán)威解釋了。然而，藥典委發(fā)布新版藥典時，被刪除品種目錄并不和國家局注冊司注銷公告同步，也算行業(yè)監(jiān)管的一個失誤之處。具體情況看問題7的分析。

       問題11-標(biāo)準(zhǔn)適用性評估問題

       分析：文件的第二十八條（不適用藥典情形）提到：新版《中國藥典》或者其他國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布后，執(zhí)行《中國藥典》或者其他國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，持有人經(jīng)評估藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用新頒布的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)要求的，應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)研究工作，按照藥品上市后變更管理相關(guān)規(guī)定，向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據(jù)。經(jīng)藥品審評中心審核后，核準(zhǔn)其藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。

       這一條很關(guān)鍵，也算一個技術(shù)進步。但是要想解決這個問題，必須MAH技術(shù)實力足夠，官方審評思路科學(xué)。可以結(jié)合問題6的分析來判斷。

       問題12-廢止條款的不足

       分析：文件的第二十九條（廢止） 規(guī)定：屬于下列情形的，其國家藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)予以廢止：（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布實施后，同品種的原國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；（二）上市許可終止藥品的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；（三）藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性不符合要求的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；（四）其他應(yīng)當(dāng)予以廢止的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

       其中（二）小款內(nèi)容不合適。如果一個MAH違法被注銷品種，難道這個品種適用的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)就必須被廢止？有可能這個國家藥品標(biāo)準(zhǔn)也被其他MAH使用。

       問題13-注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)底線

       分析：文件的第三十條（制定原則）規(guī)定：藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》通用技術(shù)要求，不得低于《中國藥典》的規(guī)定。申報注冊品種的檢測項目或者指標(biāo)不適用《中國藥典》的，申請人應(yīng)當(dāng)提供充分的支持性數(shù)據(jù)。

       請認(rèn)真閱讀，條款說的是：不得低于《中國藥典》的規(guī)定，而不是必須執(zhí)行藥典具體要求。注冊標(biāo)準(zhǔn)只要不低于藥典通用技術(shù)要求即可。

       問題14-再注冊壓力，省局扛得住嗎？

       分析：文件的第三十五條（標(biāo)準(zhǔn)管理）規(guī)定：藥品審評中心或者省級藥品監(jiān)督管理部門在審查藥品再注冊時，應(yīng)當(dāng)關(guān)注藥品標(biāo)準(zhǔn)適用性與執(zhí)行情況。

       筆者認(rèn)為，對于國家局審評中心，面對類似問題時應(yīng)該有足夠能力應(yīng)對。但是當(dāng)MAH提出類似問題給省局時，估計某些省局是搞不定的。

       問題15-省級質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能搞幺蛾子

       分析：文件的第四十條（禁止情形）提到：省級中藥標(biāo)準(zhǔn)禁止收載以下品種：（一）無本地區(qū)臨床習(xí)用歷史的藥材、中藥飲片；（二）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒；（三）國內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的藥材；（四）藥材新的藥用部位；（五）從國外進口、引種或者引進養(yǎng)殖的非我國傳統(tǒng)習(xí)用的動物、植物、礦物等產(chǎn)品；（六）經(jīng)基因修飾等生物技術(shù)處理的動植物產(chǎn)品；（七）其他不適宜收載入省級中藥標(biāo)準(zhǔn)的品種。

       這一條好，避免很多省局趁機搞地方保護主義。

       問題16-輔料包材標(biāo)準(zhǔn)的管理措施

       分析：文件第五十四條（輔料包材標(biāo)準(zhǔn)管理） 提到：《中國藥典》中藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，參照本辦法中國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行，應(yīng)當(dāng)符合關(guān)聯(lián)審評和藥品監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定。

       筆者認(rèn)為，上面這段內(nèi)容只是解決了管理的原則問題。至于具體細(xì)節(jié)，還需要發(fā)布配套文件來厘清。

       第三部分：加入ICH后的藥典協(xié)調(diào)工作

       自2017年6月份以來，中國NMPA加入ICH以后，已經(jīng)做了大量工作，取得了不錯的成績。然而，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)方面，雖然過去6年了，還沒有取得突破性工作。我們雖然從新聞中感知有工作在進行，但是無具體成果發(fā)布。

       筆者建議，先從菌種協(xié)調(diào)和數(shù)據(jù)修約規(guī)則協(xié)調(diào)開始入手，逐步加強和國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)工作。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。