為支持新藥研發(fā)，做好應對公共衛生突發(fā)事件的技術(shù)儲備，2023年4月7日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基于動(dòng)物法則的藥物注冊技術(shù)指導原則》（成文日期： 2023年4月6日），自發(fā)布之日起實(shí)施。本指導原則旨在為開(kāi)展人體有效性試驗不符合倫理或現場(chǎng)試驗不可行的藥物的動(dòng)物有效性試驗設計及評價(jià)提供一般性技術(shù)指導和參考，以獲取科學(xué)規范的有效性試驗數據支持其上市。本文為大家梳理了本指導原則中關(guān)于基于動(dòng)物法則的藥物注冊技術(shù)考慮關(guān)鍵內容并結合自己的解讀與大家分享。
一、何為基于動(dòng)物法則的藥物注冊？
基于動(dòng)物法則的藥物注冊：當開(kāi)發(fā)用于治療或預防由致死或永 久致殘的化學(xué)、生物、放 射 性及核物質(zhì)引起的嚴重或危及生命的疾病或病征的藥物時(shí)，如果開(kāi)展人體有效性試驗不符合倫理或現場(chǎng)試驗不可行，藥品監管機構基于充分且良好對照的動(dòng)物有效性試驗數據確定該藥物很可能帶來(lái)臨床獲益時(shí)，可批準其上市的這種藥物注冊途徑。CDE發(fā)布了《基于動(dòng)物法則的藥物注冊技術(shù)指導原則》適用于基于動(dòng)物法則注冊的藥物，旨在為這些藥物的動(dòng)物有效性試驗設計及評價(jià)提供一般性技術(shù)指導和參考。
二、動(dòng)物法則的四個(gè)基本條件是什么？
動(dòng)物法則適用于不接受治療將會(huì )導致死亡或永 久致殘的疾病，并且被嚴格限定于人體臨床有效性試驗不符合倫理或者無(wú)可行性，在FDA指南中，動(dòng)物法則的具有排他性，即若可"根據FDA法規其他有效性評價(jià)標準"獲得批準，則不能采用動(dòng)物法則，動(dòng)物法則規定，動(dòng)物試驗獲得的數據作為支持藥物臨床有效性的實(shí)質(zhì)性證據，需滿(mǎn)足以下4個(gè)基本條件：
（1）致病因子的病理生理機制、受試藥物治療或預防的作用機制應很明確；
（2）應在至少兩種動(dòng)物種屬中證明有效性，且能夠從動(dòng)物反應外推至人。如果僅采用一種動(dòng)物種屬，則所用的動(dòng)物模型應已經(jīng)充分表征，能夠很好地預測人體反應；
（3）動(dòng)物有效性試驗的終點(diǎn)指標應與人體臨床獲益明確相關(guān)，通常是提高生存率或預防嚴重病征發(fā)生；
（4）動(dòng)物和人體中受試藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗數據或信息，以及其他相關(guān)數據或信息，應能支持人體有效劑量的選擇。
三、基于動(dòng)物法則的藥物開(kāi)發(fā)計劃重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題有哪些？
基于動(dòng)物法則的藥物注冊是一個(gè)復雜、反復論證的過(guò)程，需要制定藥物開(kāi)發(fā)計劃，并對重要問(wèn)題進(jìn)行討論，包括但不限于以下問(wèn)題：
(1) 擬定適應癥以及受試藥物是否適用動(dòng)物法則；
(2) 與藥物預期臨床使用相關(guān)的動(dòng)物試驗設計；
(3) 動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)和選擇，必要時(shí)包括動(dòng)物疾病自然史研究設計；
(4) 概念驗證研究結果；
(5) 選擇人體有效劑量和給藥方案的擬定方法；
(6) 充分且良好對照的動(dòng)物有效性試驗的設計；
(7) 保障數據質(zhì)量和完整性的擬定方法；
(8) 人體安全數據庫的規模和組成；
(9) 上市后研究計劃或方法（如現場(chǎng)試驗），在研究可行且合乎倫理的情況下證明安全性和臨床獲益；
(10) 其他重要問(wèn)題。藥物開(kāi)發(fā)由數據驅動(dòng)，開(kāi)發(fā)計劃允許在收集和分析數據、預測或預期發(fā)生變化時(shí)進(jìn)行修改或優(yōu)化。申請人有責任提供完整、準確的研究資料，應對任何與本指導原則所述建議偏離之處進(jìn)行解釋。
四、開(kāi)發(fā)動(dòng)物模型時(shí)需要考慮的基本要素有哪些？
申請人在此類(lèi)藥物注冊申報時(shí)需將所選動(dòng)物模型的以下基本要素與人類(lèi)疾病或病癥的已知信息進(jìn)行比較，明確存在的差異，并說(shuō)明這些差異是否會(huì )影響數據分析，包括但不限于以下問(wèn)題：
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基本要素 |
動(dòng)物 |
人 |
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致病因子 |
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•致病因子的類(lèi)別 |
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•致病因子的病理生理機制 |
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•致病因子的暴露途徑 |
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•致病因子的暴露劑量及其定量檢測 |
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動(dòng)物易感性和反應性 |
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動(dòng)物和人類(lèi)疾病自然史的對比 |
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•發(fā)病時(shí)間 |
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•疾病進(jìn)展 |
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•臨床表現 |
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藥物干預時(shí)機 |
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受試藥物 |
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•作用機制 |
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•藥物類(lèi)別 |
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•劑型和給藥途徑 |
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外推人體有效劑量 |
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•從動(dòng)物和人體中獲取PK和PD信息 |
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•用于人體有效劑量選擇的PK/PD考慮因素 |
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五、基于動(dòng)物法則注冊藥物的上市后要求是什么？
基于動(dòng)物法則獲批上市不等同于正式上市，不應作為藥物研發(fā)的最終目標，通過(guò)動(dòng)物法則獲批的品種上市后需考慮5項附加要求。基于當前的觀(guān)點(diǎn)和認知，基于動(dòng)物法則批準上市的藥物，需附加以下上市后要求：
(1) 制定臨床有效性試驗方案并開(kāi)展上市后研究：申請人應擬定切實(shí)可行的臨床有效性試驗方案，并在申請上市時(shí)一并提交。當人體有效性試驗可行且符合倫理的情況下，應進(jìn)行上市后研究（如現場(chǎng)試驗）以評估受試藥物的安全性和臨床獲益。
(2) 制定藥物上市后臨床風(fēng)險管理計劃：針對基于動(dòng)物法則批準上市的適應癥開(kāi)展額外的藥物警戒活動(dòng)并擬定特殊風(fēng)險控制措施，以確保用藥安全。具體措施可以包括但不限于：強制要求特定類(lèi)型的隨訪(fǎng)并保存記錄；將相應適應癥的處方權限定于接受過(guò)特殊培訓的機構或醫療保健人員；擬定風(fēng)險溝通、教育計劃并提供相應的溝通教育材料。
(3) 說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)：藥品說(shuō)明書(shū)中應說(shuō)明由于倫理或可行性原因，該藥物僅基于動(dòng)物有效性試驗數據支持上市。應注明藥物的相關(guān)信息，如用法用量、禁忌癥、安全性風(fēng)險、不良反應、預期獲益和藥物相互作用等。
(4) 收集有效性和安全性數據：應主動(dòng)收集散在患者信息及治療后的有效性和安全性數據。
(5) 進(jìn)行確證性臨床試驗：進(jìn)行確證性臨床試驗當人體有效性試驗可行且符合倫理的情況下，應進(jìn)行確證性臨床試驗以評估藥物的安全性和臨床獲益。若確證性臨床試驗未獲得與動(dòng)物有效性試驗相應的療效或存在安全性問(wèn)題，藥品監管機構會(huì )按照相關(guān)程序撤銷(xiāo)其上市。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn.CHPI等
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