2022年12月1日，國家藥典委員會(huì )官網(wǎng)再次發(fā)布《細胞類(lèi)制品微生物檢查法》公示稿，公示期為1個(gè)月，彌補了國內細胞類(lèi)制品快速微生物替代方法領(lǐng)域的空白。
一、為什么細胞類(lèi)制品需要微生物快檢？
近年來(lái)，細胞類(lèi)制品（如細胞治療產(chǎn)品）突飛猛進(jìn)地發(fā)展，因其在臨床研究中取得的顯著(zhù)療效而成為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的焦點(diǎn)，在腫瘤領(lǐng)域（白血病、淋巴瘤等）治療中展現出顯著(zhù)的治療效果而成為國內外研究的熱點(diǎn)。截至2022年6月底，國家藥品監督管理局批準上市的細胞治療產(chǎn)品有兩個(gè)，另外國內有多個(gè)在研細胞治療產(chǎn)品進(jìn)入了關(guān)鍵性臨床階段，不久將來(lái)，有望看到細胞治療產(chǎn)品大規模上市。
國家藥品監督管理局批準上市的細胞治療產(chǎn)品（截至2022年6月底）
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序號 |
藥品名稱(chēng) |
批準上市日期 |
批準文號 |
上市許可持有人 |
適應癥 |
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1 |
阿基侖賽 注射液 |
2021-06-22 |
國藥準字S20210019 |
復星凱特生物 技術(shù)有限公司 |
用于治療既往接受二線(xiàn)或以上系統性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的彌漫性大B細胞淋巴瘤）。 |
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2 |
瑞基奧侖賽注射液
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2021-09-01 |
國藥準字S20210035
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蘇州藥明巨諾生物科技有限公司
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用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或以上全身性治療的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。 |
但該類(lèi)制品在質(zhì)量屬性和無(wú)菌生產(chǎn)工藝上存在諸多特殊性，其個(gè)體差異大、產(chǎn)量少、效期短、臨床需求緊迫，終產(chǎn)品需要快速放行，筆者梳理了國內對細胞類(lèi)制品快速無(wú)菌檢查法都有一定的監管要求。
1) 國家藥典委于 2019 年立項了"無(wú)菌快速檢查法"( 課題編號 2019S11) 國家藥品標準提高課題。
2) 《中國藥典》2020年版，9201《藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則》（三部第684頁(yè)、四部第494頁(yè)）明確為所采用的試驗方法能否替代藥典規定的方法用于藥品微生物檢驗提供指導，微生物實(shí)驗室出于各種原因，如成本、生產(chǎn)量、快速簡(jiǎn)便及提高藥品質(zhì)量等需要而采用非藥典規定的檢驗方法（即替代方法）時(shí)，應進(jìn)行替代方法的驗證，確認其應用效果優(yōu)于或等同于藥典的方法。這些方法與傳統檢查方法比較，或簡(jiǎn)便快速，或具有實(shí)時(shí)或近實(shí)時(shí)監控的潛力，使生產(chǎn)早期采取糾正措施及監控和指導優(yōu)良生產(chǎn)成為可能，同時(shí)新技術(shù)的使用也促進(jìn)了生產(chǎn)成本降低及檢驗水平的提高。
3) 2021年10月26日，國家藥典委員會(huì )官網(wǎng)首次公布的《細胞類(lèi)制品微生物檢查法草案擬公示稿》，指出采用現行無(wú)菌檢查法（通則 1101）無(wú)法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細胞類(lèi)制品。采用本法進(jìn)行產(chǎn)品的微生物放行檢查，應在充分考慮制品生產(chǎn)工藝、無(wú)菌保障水平、微生物污染風(fēng)險、使用者獲益/風(fēng)險等因素的基礎上，經(jīng)風(fēng)險評估后有條件地施行。
4) 2022年5月31日，CDE頒布的《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》中也提到，對于有效期短或樣本量小的產(chǎn)品，可考慮采用快速、微量的新型檢測方法。
5) 2022年6月28日，全國團體信息平臺發(fā)布了由上海市食品藥品檢驗研究院、上海藥監局上海藥品審評核查中心和上海醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )等共同起草的《細胞和基因治療產(chǎn)品快速無(wú)菌檢查法的驗證技術(shù)要求》（T/SHPPA 012-2022）團體標準，2022年07月28日起實(shí)施，對細胞和基因治療產(chǎn)品進(jìn)行快速無(wú)菌檢查法的驗證技術(shù)要求，適用于效期短、批量小，采用現行藥典方法無(wú)法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細胞和基因治療產(chǎn)品，亦可作為細胞和基因治療產(chǎn)品臨床試驗階段采用快速無(wú)菌檢查法的執行參考依據，對快速無(wú)菌檢查法的驗證要求做了規定，應至少包括：專(zhuān)屬性、檢測限、重現性、耐用性，隨著(zhù)創(chuàng )新藥品上市，這些快速替代方法將會(huì )得到廣泛應用。
6) 2022年12月1日，國家藥典委員會(huì )官網(wǎng)再次發(fā)布《細胞類(lèi)制品微生物檢查法》公示稿，公示期為1個(gè)月，本次發(fā)布的《細胞類(lèi)制品微生物檢查法》為快速微生物檢查法，主要適用于效期短、批量小，采用現行無(wú)菌檢查法（通則1101）無(wú)法保證在產(chǎn)品使用前完成放行檢查的細胞類(lèi)制品。
二、為什么叫《細胞類(lèi)制品微生物檢查法》而非《細胞類(lèi)制品無(wú)菌檢查法》
中國食品藥品檢定研究院和上海市食品藥品檢驗研究院微生物專(zhuān)家在文章中指出，《細胞類(lèi)制品微生物檢查法》針對的細胞治療產(chǎn)品未經(jīng)最終滅菌工藝處理，也不同于采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝并進(jìn)行除菌過(guò)濾的品種，并非傳統意義上的無(wú)菌制品，參考國外藥典（EP 通則2.6.27.《細胞制品的微生物檢查》、USP1071《用于無(wú)菌短效期產(chǎn)品放行的快速微生物檢查法-基于風(fēng)險的方法》）經(jīng)驗，定名為微生物檢查法而非無(wú)菌檢查法。
三、選擇檢測方法的考量
《中國藥典》2020年版，9201《藥品微生物檢驗替代方法驗證指導原則》提到，隨著(zhù)微生物學(xué)的迅速發(fā)展，引入了一些新的微生物檢驗技術(shù)，大體可分為三類(lèi)：
①基于微生物生長(cháng)信息的檢驗技術(shù)，如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等；
②直接測定被測介質(zhì)中活微生物的檢驗技術(shù)，如固相細胞計數法、流式細胞計數法等；
③基于微生物細胞所含有特定組成成分的分析技術(shù)，如脂肪酸測定技術(shù)、核酸擴增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。
《細胞類(lèi)制品微生物檢查法》在檢測方法選擇上，系采用基于商品化全自動(dòng)微生物培養系統檢測方法，通過(guò)儀器實(shí)時(shí)監測微生物生長(cháng)代謝產(chǎn)生的二氧化碳引起的培養瓶?jì)确磻孜锏娘@色或熒光變化信號，或培養瓶頂空壓力變化信號，結合目視觀(guān)察，判定供試品中有無(wú)微生物生長(cháng)，原為臨床檢測開(kāi)發(fā)，主要用于對血液等體液樣本的快速微生物檢測，也應用于臨床干細胞庫檢測，該類(lèi)技術(shù)也是歐美藥典所推薦。
參考文獻
[1] 中國藥典委員會(huì )官網(wǎng)、中國藥品標準雜志等
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