在雙十一的周五，國家藥監局發(fā)布《國家藥監局綜合司再次公開(kāi)征求《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，在間隔2年之后，再次對這份中藥的法規文件進(jìn)行征集意見(jiàn)。筆者將梳理法規演變歷史，仔細剖析文件要點(diǎn)，希望可以為中藥制藥同仁解疑。

       第一部分：《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定》的演變情況

       這份對于中藥行業(yè)非常重要的文件，不是第一次出現在中國中藥研發(fā)和注冊人員視野中。2008年1月7日，國家藥監局發(fā)布《中藥注冊管理補充規定》，應該是這份重要文件的第一次正式面世。

       2020年4月30日，國家藥監局發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》等6個(gè)文件意見(jiàn)》，其中附件1就是《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》。然而，這次征集意見(jiàn)的很多文件，例如中藥申報資料要求、已上市中藥變更指導原則和申報資料要求等文件，都先后修訂定稿。只有這份重要的文件沒(méi)有下文。

       2022年11月3日，國家藥監局召開(kāi)中藥管理戰略決策專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議。其中，著(zhù)重提到：會(huì )議立足于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng )新發(fā)展，圍繞《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》及強化中藥監管具體措施等，邀請委員們把脈問(wèn)診。

       2022年11月11日，NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司再次公開(kāi)征求《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，對這份重要文件再次征集意見(jiàn)。預期在2023年初會(huì )修訂定稿。

       第二部分：兩次修訂整體情況對比

       將2020年修訂稿和2022年修訂稿，對比解析如下：

       從上面信息可以看出，經(jīng)過(guò)各位專(zhuān)家和行業(yè)的積極反饋，這份草案歷經(jīng)2年的修訂，內容增加了不少。

       第三部分：最新征集意見(jiàn)稿關(guān)鍵條款解析

       3.1-鼓勵中藥的傳統繼承和創(chuàng )新

       第二條提到：中藥的研制應當注重體現中醫藥原創(chuàng )思維及整體觀(guān)，鼓勵運用現代科學(xué)技術(shù)和傳統中藥研究方法研究、開(kāi)發(fā)中藥。支持研制基于古代經(jīng)典名方、名老中醫方、醫療機構配制的中藥制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)醫療機構中藥制劑）等具有豐富中醫臨床實(shí)踐經(jīng)驗的中藥新藥；支持研制對人體具有多靶向系統性調節干預功能等的中藥新藥，鼓勵用科學(xué)原理闡釋中藥的作用機理。

       解析：

       從上面內容看，針對在實(shí)踐中被證明行之有效的名老中醫驗方等資源，在未來(lái)會(huì )獲得更多支持力度，并成為中藥研發(fā)領(lǐng)域值得關(guān)注的一點(diǎn)。

       針對從臨床實(shí)踐中探索發(fā)現的中藥新藥，提出期望：應當在總結個(gè)體用藥經(jīng)驗的基礎上，經(jīng)臨床實(shí)踐逐步明確功能主治、適用人群、給藥方案和臨床獲益，形成固定處方。鼓勵在中醫臨床實(shí)踐過(guò)程中開(kāi)展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗研究，明確中藥臨床定位和臨床價(jià)值，基于科學(xué)方法不斷分析總結，獲得支持注冊的充分證據。

       另外，支持研制對人體具有多靶向系統性調節干預功能等的中藥新藥。但是此類(lèi)中藥新藥的研發(fā)，需要更多基礎研究和多學(xué)科技術(shù)團隊參加，才有可能取得成果。

       3.2-鼓勵對于中藥療效科學(xué)評價(jià)，積極采用RWD

       文件第七條提到：對疾病痊愈或延緩發(fā)展、病情或癥狀改善、患者與疾病相關(guān)的機體功能或生活質(zhì)量改善、與化學(xué)藥品等合用增效減毒或減少毒副作用明顯的化學(xué)藥品使用劑量等情形的評價(jià)，均可用于中藥的療效評價(jià)。

       鼓勵采用真實(shí)世界研究、以患者為中心的藥物研發(fā)、適應性設計、富集設計等新工具、新方法用于中藥療效評價(jià)。

       解析：

       中藥和化藥合用產(chǎn)生的臨床經(jīng)驗，經(jīng)過(guò)科學(xué)分析，可以用于中藥療效評價(jià)。將極大的促進(jìn)中藥臨床證據的積累。

       積極鼓勵采用真實(shí)世界證據。為此，CDE已經(jīng)發(fā)布多份指導原則，例如《真實(shí)世界證據支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》、《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導原則（試行）》、《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據的真實(shí)世界數據指導原則（試行）》。

       3.3-強調中藥研發(fā)全過(guò)程管理

       草案第九條提到：注冊申請人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請人）研制中藥應當加強中藥材、中藥飲片的源頭質(zhì)量控制，開(kāi)展藥材資源評估，保證中藥材來(lái)源可追溯，明確藥材基原、產(chǎn)地、采收期等。加強生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制，保持批間質(zhì)量的穩定可控。中藥處方藥味可經(jīng)質(zhì)量均一化處理后投料。

       解析：這一條和目前國家藥監局積極推進(jìn)行業(yè)治理有關(guān)。中藥項目研發(fā)周期長(cháng)、研發(fā)內容多；如果申請人不能在項目早期有整體思維和全局意識，到后期再規范研發(fā)行為，估計會(huì )浪費很多研發(fā)資源。

       3.4-重視臨床價(jià)值和社會(huì )需求在審評中的作用

       草案第十六條提到：對臨床定位清晰且具有明顯臨床價(jià)值的以下情形中藥新藥等的注冊申請實(shí)行優(yōu)先審評審批：

       （一）用于重大疾病、罕見(jiàn)病防治；（二）臨床急需而市場(chǎng)短缺；（三）兒童用藥；（四）物質(zhì)基本清楚、藥物作用機理基本明確。

       草案第十七條提到：對于治療嚴重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及國務(wù)院衛生健康或中醫藥主管部門(mén)認定急需的中藥，藥物臨床試驗已有數據或高質(zhì)量中藥人用經(jīng)驗證據顯示療效并能預測其臨床價(jià)值的，可以附條件批準。

       草案第十八條提到：在發(fā)生突發(fā)公共衛生事件時(shí)，可以對運用人用經(jīng)驗的中藥實(shí)施特別審批。

       解析：從上面的政策內容看，導向意味明顯。中藥企業(yè)應該多瞄準上述類(lèi)別藥品，啟動(dòng)研發(fā)項目。企業(yè)應該對自己產(chǎn)品建立戰略意識，積極開(kāi)展上市后研究，積累和拓展相關(guān)領(lǐng)域經(jīng)驗和數據。一旦有類(lèi)似情形，可以積極開(kāi)展相關(guān)注冊工作。

       3.5-重視中藥的人用經(jīng)驗證據的合理應用

       中藥作為中華民族的優(yōu)秀歷史遺產(chǎn)，有悠久的使用歷史。基于此，在草案的第三章，專(zhuān)門(mén)介紹了如何合理應用人用經(jīng)驗證據。

       其中，專(zhuān)門(mén)對證據的合規性進(jìn)行了明確要求：申請人可以多途徑收集整理人用經(jīng)驗，應當對資料的真實(shí)性、可溯源性負責，人用經(jīng)驗的規范收集整理與評估應當符合有關(guān)要求。作為支持注冊申請關(guān)鍵證據的人用經(jīng)驗數據，應當由藥品監督管理部門(mén)按照相關(guān)程序組織開(kāi)展相應的藥品注冊核查。

       3.6-對于中藥創(chuàng )新藥的某些技術(shù)要求更明確

       在草案第四章，專(zhuān)門(mén)介紹對于中藥創(chuàng )新藥的監管要求。其中，對于中藥藥效成分的要求如下：中藥提取物及其制劑應當具有充分的立題依據，開(kāi)展有效性、安全性和質(zhì)量可控性研究。應當研究確定合理的制備工藝。應當研究明確所含大類(lèi)成份的結構類(lèi)型及主要成份的結構，通過(guò)建立主要成份、大類(lèi)成份的含量測定及指紋或特征圖譜等質(zhì)控項目，充分表征提取物及制劑質(zhì)量，保證不同批次提取物及制劑質(zhì)量均一穩定。

       對于劑型的選擇，要求科學(xué)合理。草案明確提出：在對藥物生產(chǎn)工藝、理化性質(zhì)、傳統用藥方式、生物學(xué)特性、劑型特點(diǎn)、臨床用藥的安全性、患者用藥依從性等方面綜合分析的基礎上合理選擇劑型和給藥途徑。能選擇口服給藥的不選擇注射給藥。

       對于研發(fā)樣品的批量提出具體要求：針對用于非臨床研究的藥品，應該采用中試或中試以上規模的樣品；而對用于臨床研究的藥品，應該采用生產(chǎn)規模的樣品。

       3.7-針對中藥改良型新藥，強調合理性和必要性

       草案第五章專(zhuān)門(mén)介紹了對中藥改良型新藥的監管政策。

       開(kāi)發(fā)中藥改良型新藥的基本原則，草案要求：應當在已上市藥品的基礎上，基于對被改良藥品的客觀(guān)、科學(xué)、全面的認識，針對被改良中藥存在的缺陷或者在臨床應用過(guò)程中新發(fā)現的治療特點(diǎn)和潛力進(jìn)行研究。研制開(kāi)發(fā)兒童用改良型新藥時(shí)，應當符合兒童生長(cháng)發(fā)育特征及用藥習慣。

       另外，中藥改良型新藥的臨床優(yōu)勢，必須有證據來(lái)佐證。中藥改良型新藥如果屬于改變給藥途徑或者改劑型的類(lèi)型，應該合理和必要。

       3.8-同名同方藥的研發(fā)要求更明確

       自從2020版《藥品注冊管理辦法》頒布實(shí)施以來(lái)，中藥注冊分類(lèi)增加了同名同方藥。但是如何同？和誰(shuí)同？同到什么程度？行業(yè)莫衷一是。

       這份文件在第七章，專(zhuān)門(mén)介紹了針對中藥同名同方藥的注冊要求。要點(diǎn)介紹如下：

       同名同方藥開(kāi)發(fā)基本原則：申請人應當對用于對照且與研制藥物同名同方的已上市中藥（以下簡(jiǎn)稱(chēng)對照同名同方藥）的臨床價(jià)值進(jìn)行評估。申請注冊的同名同方藥的安全性、有效性及質(zhì)量可控性應當不低于對照同名同方藥。

       同名同方藥對比研究要求：同名同方藥的研制，應當與對照同名同方藥在中藥材、中藥飲片、中間體、制劑等全過(guò)程質(zhì)量控制方面進(jìn)行比較研究。

       對照同名同方藥的選擇標準，基本明確。草案提到：申請人應當基于臨床價(jià)值評估結果選擇對照同名同方藥。對照同名同方藥應當具有安全性、有效性方面充分的證據，按藥品注冊管理要求開(kāi)展臨床試驗后批準上市的中藥、現行版《中華人民共和國藥典》收載的已上市中藥以及獲得過(guò)中藥保護品種證書(shū)的已上市中藥，一般可視作具有充分的安全性、有效性證據。

       臨床試驗的要求：申請注冊的同名同方藥與對照同名同方藥需要通過(guò)臨床試驗進(jìn)行比較的，至少需進(jìn)行確證性臨床試驗。

       3.9-中藥上市后變更要求更具體

       盡管針對中藥上市后變更，已有相關(guān)指導原則來(lái)厘清問(wèn)題。然而，這份草案還是在第八章，對于這類(lèi)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行了補充規定。

       明確變更規格的要求：變更藥品規格應當遵循與處方藥味相對應的原則以及與適用人群、用法用量、裝量規格相協(xié)調的原則。對于已有同品種上市的，所申請的規格一般應當與同品種上市規格一致。

       明確變更用法用量或增加適用人群范圍的要求：變更用法用量或增加適用人群范圍但不改變給藥途徑的，應當提供支持該項改變的非臨床安全性研究資料，必要時(shí)應當進(jìn)行臨床試驗。如果想豁免臨床試驗，需要積累扎實(shí)的人用經(jīng)驗證據。

       明確替代或減去國家藥品標準處方中的毒 性藥味或處于瀕危狀態(tài)藥味的要求：替代或減去國家藥品標準處方中的毒 性藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味，應當基于處方中藥味組成及其功效，按相關(guān)技術(shù)要求開(kāi)展與原藥品進(jìn)行藥學(xué)、非臨床有效性和/或非臨床安全性的對比研究。

       將中藥復方制劑處方中按新藥批準的提取物變更為自行提取的變更要求：中藥復方制劑處方中所含按新藥批準的提取物由外購變更為自行提取的，申請人應當提供相應研究資料，包括但不限于自行研究獲得的該提取物及該中藥復方制劑的藥學(xué)研究資料，提取物的非臨床有效性和安全性對比研究資料，以及該中藥復方制劑確證性臨床試驗的對比研究資料。

       3.10-中藥注冊標準的管理更規范

       在草案的第九章，對于中藥注冊標準的地位和作用，進(jìn)行了詳細規定。要點(diǎn)如下：

       中藥質(zhì)控要堅持整體質(zhì)量控制思想：支持運用新技術(shù)、新方法探索建立用于中藥復方新藥的中間體、制劑質(zhì)量控制的指紋圖譜或特征圖譜、生物效應檢測等。

       企業(yè)內控標準與藥品注冊標準的關(guān)系：根據產(chǎn)品特點(diǎn)及實(shí)際情況，上市許可持有人應當制定不低于藥品注冊標準的企業(yè)內控標準，并通過(guò)不斷修訂和完善其檢驗項目、方法、限度范圍等，提高中藥制劑質(zhì)量。

       3.11-強調中藥上市后安全管理

       在草案中，針對中藥含有部分毒 性藥材或者毒 性飲片的情況，為了用藥安全，進(jìn)行了規定：應當在說(shuō)明書(shū)【成份】項下標明處方中所含的毒 性中藥飲片名稱(chēng)，并在警示語(yǔ)中標明制劑中含有該飲片：（一）處方中涉及《醫療用毒 性藥品管理辦法》中收載的毒 性藥材制成的中藥飲片（含有毒 性的炮制品）。（二）國家藥品監督管理部門(mén)認為需要警示的其他中藥飲片。

       對于已上市中藥，規定：中藥說(shuō)明書(shū)【禁忌】、【不良反應】、【注意事項】中任何一項在申請藥品再注冊時(shí)仍為“尚不明確”的，不予再注冊。任何中藥MAH看到這一條，都應該警醒。國家遲遲不定稿下發(fā)這份文件，其實(shí)也是在給中藥MAH以準備的時(shí)間。

       3.12-針對醫療機構的管理加強

       草案第八十三條提到：省級藥品監督管理部門(mén)應當向國家藥品監督管理部門(mén)提交醫療機構中藥制劑審批、備案情況的年度報告。國家藥品監督管理部門(mén)根據省級藥品監督管理部門(mén)提交的年度報告，將醫療機構中藥制劑的審批、備案情況納入藥品審評年度報告。

       解析：如果想形成高質(zhì)量的真實(shí)世界數據和人用經(jīng)驗證據，對于醫療機構的日常監管必須加強。

       說(shuō)明：本文不構成任何價(jià)值判斷和投資建議。

       參考資料

       1-NMPA官網(wǎng)資料；

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。