前幾天，通過(guò)撰寫《歐盟GMP附錄1中強(qiáng)制性條款影響分析》，已經(jīng)讓中國(guó)無(wú)菌制藥行業(yè)領(lǐng)略了EU GMP附錄1的嚴(yán)苛要求。今天，我們對(duì)EU GMP附錄1中涉及質(zhì)量體系批準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行解析，希望國(guó)內(nèi)擬進(jìn)軍歐美國(guó)際市場(chǎng)的無(wú)菌企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)及時(shí)應(yīng)對(duì)，避免風(fēng)險(xiǎn)。

       經(jīng)過(guò)檢索和匯總，發(fā)現(xiàn)EU GMP附錄1中涉及批準(zhǔn)的條款分布在各個(gè)主題下面，主要內(nèi)容如下：

       2.5-Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):

       vii. Vendor approval - such as key component suppliers, sterilisation of components and single use systems (SUS), and critical service providers.

       解析：在一份CCS中應(yīng)該包括的元素如下（包括但是不限于）：

       vii.供應(yīng)商批準(zhǔn)-例如關(guān)鍵部件供應(yīng)商、為部件提供滅菌服務(wù)的供應(yīng)商、SUS系統(tǒng)的供應(yīng)商和其他關(guān)鍵服務(wù)的供應(yīng)商等。

       應(yīng)對(duì)：在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，制藥企業(yè)對(duì)供應(yīng)商的管理范疇局限在原輔包這個(gè)狹小的范圍內(nèi)。但是根據(jù)現(xiàn)代質(zhì)量體系的要求，凡是對(duì)于藥品CQA會(huì)產(chǎn)生明顯的物料，都需要納入規(guī)范管控范圍內(nèi)。例如A/B級(jí)區(qū)域使用的潔凈服、生產(chǎn)模具、還有上面提到的設(shè)備關(guān)鍵部件的供應(yīng)商、提供驗(yàn)證服務(wù)或者滅菌服務(wù)的供應(yīng)商，以及SUS系統(tǒng)的供應(yīng)商，都應(yīng)該被嚴(yán)格管理，并納入審核批準(zhǔn)清單。

       4.12-Only materials and equipment that have been included on an approved list and assessed during validation of the transfer process should be transferred into the grade A or grade B areas via an airlock or pass-through hatches.

       解析：允許進(jìn)入A級(jí)區(qū)域和B級(jí)區(qū)域的物料和設(shè)備必須納入批準(zhǔn)清單，而且在傳遞工藝驗(yàn)證期間被評(píng)估過(guò)，才可以通過(guò)傳遞窗或者氣鎖傳遞進(jìn)入。

       應(yīng)對(duì)：無(wú)菌制藥企業(yè)應(yīng)該立即啟動(dòng)一項(xiàng)QRM工作，對(duì)擬傳遞進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)域的物料和設(shè)備進(jìn)行充分評(píng)估，根據(jù)關(guān)鍵作用來(lái)決定哪些物料和設(shè)備必須保留在A/B級(jí)區(qū)域。如果評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)某些物料和設(shè)備沒(méi)有必要存在于A/B級(jí)區(qū)域，就應(yīng)該盡快移出。同時(shí)，對(duì)日常生產(chǎn)中需要傳遞進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)域的物料和設(shè)備，都應(yīng)該建立充分的污染控制措施，并進(jìn)行工藝驗(yàn)證。然后根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，建立批準(zhǔn)清單，進(jìn)行規(guī)范管控。

       4.21-ii. RABS: If exposed to the background environment during operation, disinfection using an approved methodology following each exposure should be completed.

       解析：對(duì)于RABS 技術(shù)，如果在操作規(guī)程中會(huì)暴露在背景環(huán)境中，每次暴露后，應(yīng)該采用批準(zhǔn)的方法進(jìn)行消毒操作。

       應(yīng)對(duì)：應(yīng)該針對(duì)RABS設(shè)施的所有開(kāi)門操作和物料、器具傳入操作進(jìn)行評(píng)估。凡是RABS內(nèi)部表面有可能暴露在背景環(huán)境中，或者在RABS內(nèi)部使用的物料、器具有可能從外部傳入，都應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)南静僮?。而且這些消毒操作要進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，并驗(yàn)證有效性。

       5.6 All equipment such as sterilisers, air handling systems (including air filtration) and water systems should be subject to qualification, monitoring and planned maintenance. Upon completion of maintenance, their return to use should be approved.

       解析：所有的設(shè)備，例如滅菌設(shè)備、HVAC系統(tǒng)（包括空氣過(guò)濾器）和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)、監(jiān)控和計(jì)劃性維護(hù)。一旦完成維護(hù)工作，重新使用之前，應(yīng)該被批準(zhǔn)。

       應(yīng)對(duì)：針對(duì)上面這項(xiàng)要求，無(wú)菌制藥企業(yè)，應(yīng)該在設(shè)備和公用系統(tǒng)管理規(guī)程上面明確規(guī)定，在設(shè)備或者系統(tǒng)停產(chǎn)后、出現(xiàn)故障維修后、定期維護(hù)后，在試驗(yàn)之前，必須經(jīng)過(guò)質(zhì)量部門評(píng)估和批準(zhǔn)。

       6.12-Chemical testing results should be approved before the water system is returned to use and microbiological/endotoxin results verified to be within specification and approved before batches manufactured using water from the system are considered for certification/release.

       解析：在工藝用水系統(tǒng)的水用于生產(chǎn)之前，應(yīng)該完成理化檢測(cè)項(xiàng)目的批準(zhǔn)；在產(chǎn)品被放行上市之前，應(yīng)該完成微生物限度項(xiàng)目和內(nèi)毒素項(xiàng)目，并確保符合標(biāo)準(zhǔn)。

       應(yīng)對(duì)：針對(duì)上面這項(xiàng)要求，無(wú)菌企業(yè)應(yīng)該對(duì)工藝用水系統(tǒng)建立批號(hào)管理體系，并規(guī)定，在藥品生產(chǎn)期間，每批用于藥品生產(chǎn)的工藝用水，都需要被檢測(cè)。但是，我們也要認(rèn)識(shí)到，鑒于水系統(tǒng)管理的特殊性，

       在投產(chǎn)之前想完成全部質(zhì)量項(xiàng)目檢測(cè)是不現(xiàn)實(shí)的，因此要建立風(fēng)險(xiǎn)控制措施。例如，如果一批次工藝用水用于藥品生產(chǎn)，但是生產(chǎn)結(jié)束后，產(chǎn)品檢測(cè)合格，而這批次工藝用水的微生物限度不合格，怎么辦？

       8.45 Sterilisation records should be available for each sterilisation run. Each cycle should have a unique identifier. Their conformity should be reviewed and approved as part of the batch certification/release procedure.

       解析：每個(gè)滅菌批次都應(yīng)該有滅菌記錄。每個(gè)滅菌批次都應(yīng)該有唯一的識(shí)別號(hào)碼。對(duì)于每批次滅菌記錄的審核和批準(zhǔn)是產(chǎn)品放行任務(wù)之一。

       應(yīng)對(duì)：無(wú)菌制藥企業(yè)應(yīng)該根據(jù)上述要求，對(duì)于每個(gè)滅菌批次編制唯一的批號(hào)體系，并進(jìn)行規(guī)范管理。在每個(gè)批次放行時(shí)，應(yīng)該審核這個(gè)批次產(chǎn)品涉及的所有滅菌操作和亞批次滅菌操作。

       8.138-On receipt, each piece of SUS should be checked to ensure that they have been manufactured, supplied and delivered in accordance with the approved specification.

       解析：一旦收到SUS物料，應(yīng)該對(duì)于每件SUS物料進(jìn)行檢查以確保符合制造、供應(yīng)、運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該被質(zhì)量部門批準(zhǔn)。

       應(yīng)對(duì)：無(wú)菌制藥企業(yè)應(yīng)該結(jié)合供應(yīng)商審計(jì)、工藝評(píng)估、法規(guī)要求，對(duì)于每種SUS物料進(jìn)行規(guī)范管理；建立書面的制造、供應(yīng)、運(yùn)輸標(biāo)準(zhǔn)，并批準(zhǔn)這些標(biāo)準(zhǔn)。

       總結(jié)

       通過(guò)我們對(duì)上述歐盟GMP附錄1關(guān)鍵條款的學(xué)習(xí)，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，新的歐盟GMP附錄1對(duì)于無(wú)菌企業(yè)中影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的方面進(jìn)行了非常細(xì)致的規(guī)定。盡管實(shí)施時(shí)間還有一年左右，但是不意味著在這過(guò)渡期內(nèi)的境外GMP檢查不采用這些最新的技術(shù)要求。企業(yè)只有積極學(xué)習(xí)和應(yīng)對(duì)，才會(huì)確保自己質(zhì)量體系不斷提升，并保持合規(guī)水平。       

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。