前幾天，通過(guò)撰寫(xiě)《歐盟GMP附錄1中強制性條款影響分析》，已經(jīng)讓中國無(wú)菌制藥行業(yè)領(lǐng)略了EU GMP附錄1的嚴苛要求。今天，我們對EU GMP附錄1中涉及質(zhì)量體系批準的內容進(jìn)行解析，希望國內擬進(jìn)軍歐美國際市場(chǎng)的無(wú)菌企業(yè)的質(zhì)量管理系統及時(shí)應對，避免風(fēng)險。
經(jīng)過(guò)檢索和匯總，發(fā)現EU GMP附錄1中涉及批準的條款分布在各個(gè)主題下面，主要內容如下：
2.5-Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):
vii. Vendor approval - such as key component suppliers, sterilisation of components and single use systems (SUS), and critical service providers.
解析：在一份CCS中應該包括的元素如下（包括但是不限于）：
vii.供應商批準-例如關(guān)鍵部件供應商、為部件提供滅菌服務(wù)的供應商、SUS系統的供應商和其他關(guān)鍵服務(wù)的供應商等。
應對：在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，制藥企業(yè)對供應商的管理范疇局限在原輔包這個(gè)狹小的范圍內。但是根據現代質(zhì)量體系的要求，凡是對于藥品CQA會(huì )產(chǎn)生明顯的物料，都需要納入規范管控范圍內。例如A/B級區域使用的潔凈服、生產(chǎn)模具、還有上面提到的設備關(guān)鍵部件的供應商、提供驗證服務(wù)或者滅菌服務(wù)的供應商，以及SUS系統的供應商，都應該被嚴格管理，并納入審核批準清單。
4.12-Only materials and equipment that have been included on an approved list and assessed during validation of the transfer process should be transferred into the grade A or grade B areas via an airlock or pass-through hatches.
解析：允許進(jìn)入A級區域和B級區域的物料和設備必須納入批準清單，而且在傳遞工藝驗證期間被評估過(guò)，才可以通過(guò)傳遞窗或者氣鎖傳遞進(jìn)入。
應對：無(wú)菌制藥企業(yè)應該立即啟動(dòng)一項QRM工作，對擬傳遞進(jìn)入A/B級區域的物料和設備進(jìn)行充分評估，根據關(guān)鍵作用來(lái)決定哪些物料和設備必須保留在A(yíng)/B級區域。如果評估后，發(fā)現某些物料和設備沒(méi)有必要存在于A(yíng)/B級區域，就應該盡快移出。同時(shí)，對日常生產(chǎn)中需要傳遞進(jìn)入A/B級區域的物料和設備，都應該建立充分的污染控制措施，并進(jìn)行工藝驗證。然后根據驗證結果，建立批準清單，進(jìn)行規范管控。
4.21-ii. RABS: If exposed to the background environment during operation, disinfection using an approved methodology following each exposure should be completed.
解析：對于RABS 技術(shù)，如果在操作規程中會(huì )暴露在背景環(huán)境中，每次暴露后，應該采用批準的方法進(jìn)行消毒操作。
應對：應該針對RABS設施的所有開(kāi)門(mén)操作和物料、器具傳入操作進(jìn)行評估。凡是RABS內部表面有可能暴露在背景環(huán)境中，或者在RABS內部使用的物料、器具有可能從外部傳入，都應該進(jìn)行適當的消毒操作。而且這些消毒操作要進(jìn)行詳細規定，并驗證有效性。
5.6 All equipment such as sterilisers, air handling systems (including air filtration) and water systems should be subject to qualification, monitoring and planned maintenance. Upon completion of maintenance, their return to use should be approved.
解析：所有的設備，例如滅菌設備、HVAC系統（包括空氣過(guò)濾器）和工藝用水系統應該進(jìn)行確認、監控和計劃性維護。一旦完成維護工作，重新使用之前，應該被批準。
應對：針對上面這項要求，無(wú)菌制藥企業(yè)，應該在設備和公用系統管理規程上面明確規定，在設備或者系統停產(chǎn)后、出現故障維修后、定期維護后，在試驗之前，必須經(jīng)過(guò)質(zhì)量部門(mén)評估和批準。
6.12-Chemical testing results should be approved before the water system is returned to use and microbiological/endotoxin results verified to be within specification and approved before batches manufactured using water from the system are considered for certification/release.
解析：在工藝用水系統的水用于生產(chǎn)之前，應該完成理化檢測項目的批準；在產(chǎn)品被放行上市之前，應該完成微生物限度項目和內毒素項目，并確保符合標準。
應對：針對上面這項要求，無(wú)菌企業(yè)應該對工藝用水系統建立批號管理體系，并規定，在藥品生產(chǎn)期間，每批用于藥品生產(chǎn)的工藝用水，都需要被檢測。但是，我們也要認識到，鑒于水系統管理的特殊性，
在投產(chǎn)之前想完成全部質(zhì)量項目檢測是不現實(shí)的，因此要建立風(fēng)險控制措施。例如，如果一批次工藝用水用于藥品生產(chǎn)，但是生產(chǎn)結束后，產(chǎn)品檢測合格，而這批次工藝用水的微生物限度不合格，怎么辦？
8.45 Sterilisation records should be available for each sterilisation run. Each cycle should have a unique identifier. Their conformity should be reviewed and approved as part of the batch certification/release procedure.
解析：每個(gè)滅菌批次都應該有滅菌記錄。每個(gè)滅菌批次都應該有唯一的識別號碼。對于每批次滅菌記錄的審核和批準是產(chǎn)品放行任務(wù)之一。
應對：無(wú)菌制藥企業(yè)應該根據上述要求，對于每個(gè)滅菌批次編制唯一的批號體系，并進(jìn)行規范管理。在每個(gè)批次放行時(shí)，應該審核這個(gè)批次產(chǎn)品涉及的所有滅菌操作和亞批次滅菌操作。
8.138-On receipt, each piece of SUS should be checked to ensure that they have been manufactured, supplied and delivered in accordance with the approved specification.
解析：一旦收到SUS物料，應該對于每件SUS物料進(jìn)行檢查以確保符合制造、供應、運輸標準，這些標準應該被質(zhì)量部門(mén)批準。
應對：無(wú)菌制藥企業(yè)應該結合供應商審計、工藝評估、法規要求，對于每種SUS物料進(jìn)行規范管理；建立書(shū)面的制造、供應、運輸標準，并批準這些標準。
總結
通過(guò)我們對上述歐盟GMP附錄1關(guān)鍵條款的學(xué)習，我們應該認識到，新的歐盟GMP附錄1對于無(wú)菌企業(yè)中影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的方面進(jìn)行了非常細致的規定。盡管實(shí)施時(shí)間還有一年左右，但是不意味著(zhù)在這過(guò)渡期內的境外GMP檢查不采用這些最新的技術(shù)要求。企業(yè)只有積極學(xué)習和應對，才會(huì )確保自己質(zhì)量體系不斷提升，并保持合規水平。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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