第十三屆全國人民代表大會(huì )第五次會(huì )議在圓滿(mǎn)完成各項議程后，于2022年3月11日上午在北京人民大會(huì )堂閉幕。今年全國兩會(huì )，來(lái)自醫藥界的代表委員，提交了不少提案或建議。“當前，國內生物醫藥企業(yè)已上市的生物制品不允許原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在不同廠(chǎng)區分段生產(chǎn)。”在2022年兩會(huì )上，醫藥行業(yè)代表們再次提出此問(wèn)題，引業(yè)內關(guān)注。?筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)若干問(wèn)題，純屬個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不足之處，請提出您的意見(jiàn)，共享知識。
一、關(guān)于生物制品MAH制度下分段生產(chǎn)的建議
1、案由
國際上如美國 FDA和歐盟藥品管理部門(mén)，將生物制品原料/原液和制劑分段委托給具備生產(chǎn)能力企業(yè)的做法早已有之，但在我國新修訂的藥品管理法等一系列法規辦法實(shí)施以來(lái)，關(guān)于生物制品的分段生產(chǎn)未有實(shí)操層面的規定。為了提高生物制品產(chǎn)業(yè)資源綜合利用率，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的細化分工，提高專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)能力，我們建議在我國探索實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)的試點(diǎn)。
2、案據
2019年12月1日隨新版《中華人民共和國藥品管理法》頒布，藥品上市許可持有人（MAH）在全國實(shí)施。在這種機制下，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨立，上市許可持有人可以自行生產(chǎn)或委托給不同生產(chǎn)商生產(chǎn)，該制度的實(shí)施對我國藥品管理制度創(chuàng )新產(chǎn)生基礎性、全局性和戰略性的影響。目前，化學(xué)原料藥實(shí)行DMF備案制，獲得登記號后與制劑關(guān)聯(lián)審評審批，制劑可以單獨委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，而生物制品原料/原液和制劑作為整體進(jìn)行上市注冊申請。生物制品原料藥生產(chǎn)周期長(cháng)，原料和制劑生產(chǎn)周期約一個(gè)月以上，生物技術(shù)藥物的原料可以以固態(tài)凍干粉形式貯藏 24個(gè)月以上根據原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，一般企業(yè)會(huì )將兩者分開(kāi)，由獨立生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)。
3、建議
在MAH制度下，在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，生物制品藥品上市許可持有人實(shí)施分段委托生產(chǎn)，保證風(fēng)險可控和分段生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量安全，以達到資源的整合和調配，加快引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)。（來(lái)源：珠海某股份有限公司提供）
二、化學(xué)藥分階段生產(chǎn)可以，生物制品為什么不行？
當前，國內生物制品的原液和制劑產(chǎn)地必須在同一場(chǎng)地，生物制品作為藥品的一種，在討論分階段生產(chǎn)是否合規之前，需要對其定義進(jìn)行梳理，在新《藥品管理法》實(shí)施之前，我們常述的"生物制品"為抗生素、生化藥品、**藥品、血清、**、血液制品和診斷藥品等藥品的統稱(chēng)，關(guān)于生物制品的定義，筆者梳理了一下目前現行版有具體定義的相關(guān)法規，清單如下：
三、生物制品分階段生產(chǎn)，合規嗎？
1、境外生物制品可分段生產(chǎn)：
目前境外的生物制品大多數都采用分段生產(chǎn)，即：原液生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、包裝都可以在不同場(chǎng)地進(jìn)行。對于進(jìn)口至境內的生物制品也認可其在境外以分段模式進(jìn)行生產(chǎn)。
2、《**生產(chǎn)流通管理規定》（征求意見(jiàn)稿）釋放信號--**可以分段委托生產(chǎn)
《**生產(chǎn)流通管理規定》在2021年3月1日再次發(fā)布征求意見(jiàn)稿，釋放了**可以分段多點(diǎn)委托的信號，如：
1) 第十二條【生產(chǎn)許可申請】：持有人自身應當具備**生產(chǎn)能力.....接受委托生產(chǎn)方應為取得**《藥品生產(chǎn)許可證》企業(yè)；
2) 第十三條【委托生產(chǎn)條件及要求】：滿(mǎn)足以下條件之一的**品種，持有人可提出**委托生產(chǎn)申請.....委托生產(chǎn)的范圍包括整個(gè)**的全部生產(chǎn)工序，也可以?xún)H委托生產(chǎn)原液或者制劑。
3、蘇州工業(yè)園區先行先試，打開(kāi)制度切口--生物制品探索分段生產(chǎn)
1) 據2021年03月"蘇州自由貿易試驗區"公號官宣，商務(wù)部正式致函各部委，提出支持園區蘇州工業(yè)園區發(fā)展6項新政，新政之一就是"在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)探索"。隨著(zhù)藥品上市許可持有人制度的推進(jìn)，越來(lái)越多的企業(yè)希望參考FDA和歐盟的做法，將生物制品原液和制劑分段委托給具備生產(chǎn)能力的企業(yè)。該項政策是蘇州工業(yè)園區對標國際的前瞻探索。政策的落地將有利于生物醫藥產(chǎn)業(yè)鏈的專(zhuān)業(yè)分工合作，鼓勵園區創(chuàng )新型企業(yè)將更多資源投入研發(fā)創(chuàng )新。
2) 蘇州工業(yè)園區市場(chǎng)監督管理局官網(wǎng)發(fā)布，2021年5月20日下午，生物制品分段生產(chǎn)研討會(huì )在園區召開(kāi)，會(huì )議邀請中國藥科大學(xué)邵蓉教授主持，來(lái)自國家、省藥品監管系統以及高校、園區生物企業(yè)的30余名代表與會(huì )，圍繞"在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，支持在蘇州工業(yè)園區實(shí)施生物制品分段生產(chǎn)探索"這一主題進(jìn)行熱烈研討。最后，國家藥監局藥品監管司袁林司長(cháng)對此次會(huì )議進(jìn)行了點(diǎn)評。他表示，生物制品分段生產(chǎn)有利于提高我們國內生物制品產(chǎn)業(yè)資源綜合利用率，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的細化分工，提高專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)能力。特別是境內外生物制品的分段生產(chǎn)，有利于整合和調配國際資源，加快引進(jìn)國際先進(jìn)技術(shù)。他強調，應充分認識到生物制品具有復雜、多樣、易變的特點(diǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量容易受到多種因素影響，在探索生物制品分段生產(chǎn)先行先試的過(guò)程中，尤其要保證風(fēng)險可控和分段生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量安全。
四、小結
隨著(zhù)藥品上市許可持有人制度的全面落地實(shí)施，實(shí)現了藥品上市許可和生產(chǎn)許可的"解綁"，國內越來(lái)越多的生物醫藥企業(yè)希望參考歐美等發(fā)達國家的做法，允許將生物制品原液和制劑分段生產(chǎn)，并結合企業(yè)需求，進(jìn)一步推廣試行"生物制品分段生產(chǎn)探索"。希望在國家藥監局的支持下，在保證生物制品安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，蘇州工業(yè)園區扎實(shí)推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)探索，并希望藥監部門(mén)早日制定生物制品分段生產(chǎn)配套文件，在文件細則中提出明確的技術(shù)要求，以利于國內生物醫藥資源合理分配，降低生產(chǎn)成本。
[1] 藥典委、蘇州自由貿易試驗區等文獻
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