隨著(zhù)中國醫藥行業(yè)的持續努力和中國醫藥市場(chǎng)對于全球創(chuàng )新藥的吸引力越來(lái)越強，更多的創(chuàng )新藥項目開(kāi)始把在中國市場(chǎng)上市設為項目中的必選事項。而在這些創(chuàng )新藥之中，ADC藥物因為其具有的組合治療效應被創(chuàng )新藥企所青睞，也被行業(yè)投資者所持續關(guān)注。作為系列文章的第一篇，筆者匯集最新行業(yè)信息，對目前醫藥市場(chǎng)上的ADC藥物研發(fā)情況進(jìn)行淺析，希望可以為行業(yè)人士提供幫助。

       ADC藥物簡(jiǎn)介

       近年來(lái)，ADC藥物是全球抗腫瘤藥物技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)方向，也是生物醫藥領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，有著(zhù)“智能生物導 彈”和“魔法子 彈”之稱(chēng)。ADC藥物即抗體偶聯(lián)藥物(antibody drug conjugates，ADC)，由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（linker）和細胞**小分子（cytotoxin/payload）三部分組成，是一種融合了小分子藥物細胞**和抗體靶向作用的強效抗癌藥物，主要通過(guò)單克隆抗體與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，利用抗原與抗體的特異性，將細胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶，具有超強的靶向腫瘤殺傷效果和能力。

       PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶聯(lián)藥物，是一種新型的偶聯(lián)藥物，也開(kāi)始引起研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)注。

       圖1 ADC藥物的作用機理（圖片來(lái)源2020年ADC藥物研發(fā)報告）

       全球上市的ADC藥物

       從2000年輝瑞第一款ADC藥物Mylotarg上市至今，全球共批準了14款ADC藥物（詳見(jiàn)表1）。ADC藥物研發(fā)聚焦的疾病領(lǐng)域很集中，基本上是實(shí)體瘤和血液系統腫瘤，隨著(zhù)抗體篩選技術(shù)和基因工程的進(jìn)步，ADC藥物的特異性和穩定性增加，適應癥逐漸從腫瘤治療拓展至感染、自身免疫以及代謝疾病等方向。目前已上市的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA 、CD19等6個(gè)靶點(diǎn)的適應癥為血液系統腫瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2、、EGFR、TF這5個(gè)靶點(diǎn)的適應癥為實(shí)體瘤。除此之外，全球在研的ADC藥物還有許多其他靶點(diǎn)進(jìn)展也較快，如CD74、 CD138、 CD56、 CD70、CD180、GPNMB、PSMA、CA6、Mesothelin、FRα、5T4、ROR1、cMET等。

       圖2 ADC藥物實(shí)體瘤抗原靶點(diǎn)（圖片來(lái)源British Journal of Cancer, 2016）

       表1 全球獲批的ADC藥物

       ADC自進(jìn)入醫藥市場(chǎng)開(kāi)始，其藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)就在不斷進(jìn)步；從藥物的構成和開(kāi)發(fā)技術(shù)來(lái)看，已上市的ADC藥物經(jīng)歷了三代技術(shù)變革，第一代ADC藥物抗原特異性低、**載荷不夠強且接頭不穩定，代表藥物是輝瑞的Mylotarg；第二代ADC藥物以Seagen/武田聯(lián)合研制的Adcetris和羅氏的Kadcyla為代表，普遍采用了**更強大的小分子，克服了第一代**載荷不夠的缺點(diǎn)，但仍然采用了傳統化學(xué)方式的偶聯(lián)且接頭穩定性不佳，容易在血液中裂解造成嚴重毒副作用。第三代ADC藥物解決了前一代抗體偶聯(lián)比均一性差的問(wèn)題，采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，使得抗體在體內分布、代謝和排泄等變得簡(jiǎn)單，代表藥物有阿斯利康的Lumoxiti、羅氏的Polivy、GSK的Blenrep等。

       ADC藥物臨床效果顯著(zhù)，從市場(chǎng)反饋來(lái)看，ADC藥物銷(xiāo)售額逐年攀升，其中羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）是ADC領(lǐng)域目前最火爆的產(chǎn)品之一，2020年的全球銷(xiāo)售額為17.45億瑞士法郎（約19.46億美元），首次進(jìn)入全球銷(xiāo)售百強榜，同時(shí)也是首 個(gè)入榜的ADC藥物。

       國內上市的ADC藥物

       目前在中國上市的ADC藥物有3款：2020年1月羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗（商品名：赫賽萊））在國內獲批上市；2020年5月，武田制藥旗下Adcetris（維布妥昔單抗（商品名：安適利））在國內獲批；2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗獲批上市，這是國內第三個(gè)獲批的ADC抗體藥物，也是首 個(gè)國產(chǎn)ADC。

       除此之外，2021年1月輝瑞的Besponsa(伊珠單抗奧唑米星)在中國提交上市申請，隨后被 CDE 納入優(yōu)先審評范圍; 2021年5月云頂藥業(yè)的戈沙妥組單抗（靶向Trop2）也在中國提交了上市申請。

       值得一提的是，2021年8月，榮昌生物與Seagen（西雅圖基因）達成開(kāi)發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的全球獨家許可協(xié)議，Seagen將付出2億美元首付款和最高24億美元的里程碑付款，刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權交易的最高紀錄。

       榮昌生物是國內ADC賽道的先行者，十多年前就開(kāi)始布局ACD藥物的研發(fā)，從榮昌生物的研發(fā)管線(xiàn)我們可以看到，公司布局有多款ADC藥物（圖3）。2014年8月榮昌生物完成了RC48臨床試驗的申請；2015年8月，榮昌生物拿到國家藥監部門(mén)下發(fā)的臨床批件，其具有自主知識產(chǎn)權的抗腫瘤新藥RC48成為國內首 個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗的ADC藥物；2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48）獲批上市，成為首 個(gè)國產(chǎn)ADC藥物。

       圖3 榮昌生物研發(fā)管線(xiàn)（來(lái)源：榮昌生物官網(wǎng)）

       我國ADC藥物研發(fā)起步雖晚，但市場(chǎng)競爭頗為激烈，目前國內已有多家企業(yè)布局了ADC藥物，如恒瑞醫藥、石藥集團、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、浙江醫藥、復旦張江、樂(lè )普生物、豪森藥業(yè)、百奧泰、東曜藥業(yè)、多禧生物和上海美雅珂等等。國內企業(yè)ADC藥物布局以HER2和TROP2靶點(diǎn)為主，內卷嚴重。另外還有多家企業(yè)的ADC藥物是“license-in”，如云頂新耀的Trodlevy授權自Immunomedics，齊魯制藥的EpCAM免疫毒素授權自Sesen Bio、瓴路藥業(yè)的Lonca授權自ADC Therapeutics、華東醫藥的FRα ADC授權自Immunogen以及浙江醫藥旗下子公司新碼生物的ARX788是與Ambrx共同開(kāi)發(fā)等等。

       除此之外，我們還應關(guān)注創(chuàng )新藥物的研發(fā)風(fēng)險，百奧泰ADC藥物研發(fā)進(jìn)程一度領(lǐng) 先，在研藥物BAT8001已進(jìn)入臨床Ⅲ期，2021年2月由于臨床Ⅲ期結果卻未達到預設的優(yōu)效目標，百奧泰宣布終止HER2 ADC（BAT8001）的開(kāi)發(fā)，2021年3月奧泰再次披露終止了Trop2ADC（BAT8003）的研發(fā)。據悉BAT8001累計投入研發(fā)資金2.26億元，BAT8003項目累計研發(fā)投入6156.50萬(wàn)元。

       PDC藥物的成功和失敗

       PDC(peptide-drug conjugate)即多肽偶聯(lián)藥物，是一種新型的偶聯(lián)藥物，其結構主要包含3個(gè)元素——連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide）以及具有細胞**的有效載荷（payload），歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過(guò)表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素誘導腫瘤細胞凋亡。PDC藥物與ADC藥物結構類(lèi)似，PDC整合了多肽的優(yōu)勢，與ADC藥物相比，PDC藥物分子量更小，具有強力的腫瘤穿透性，免疫原性較低；另外與抗體生產(chǎn)的復雜工藝過(guò)程相比，PDC更易合成與純化，生產(chǎn)成本較低，是繼ADC之后最有希望取得治療突破的偶聯(lián)藥物。

       從全球市場(chǎng)來(lái)看，目前僅有兩個(gè)PDC藥物獲批上市，一是諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera，它是第一款肽受體**核素治療（PRRT）藥物，2018年1月26獲得FDA批準；另外一個(gè)是Oncopeptides AB公司的Pepaxto(melphalan flufenamide)，2021年2月27日獲得FDA批準。

       10月22日，Oncopeptides宣布在美國市場(chǎng)撤回其治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的肽偶聯(lián)藥物Pepaxto(melphalan flufenamide)，主要是因為在確證性III期OCEAN研究中Pepaxto 未能降低ITT人群的死亡風(fēng)險（HR=1.104）。從今年2月獲得FDA加速批準到撤回，Pepaxto在市場(chǎng)上待了不到8個(gè)月。

       PDC藥物失敗教訓-Pepaxto折戟始末

       2021年2月Pepaxto由FDA加速批準上市，與地塞米松聯(lián)用于治療三重難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。FDA加速批準Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，是基于關(guān)鍵性II期臨床試驗（HORIZON）結果，這些患者先前已接受了至少四項先前療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、靶向CD38的單克隆抗體。同樣，作為加速上市審批的要求，Oncopeptides需執行上市后III期臨床試驗（OCEAN）。

       2021年5月Oncopeptides公布的Pepaxto聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)難治性MM患者的頭對頭III期臨床試驗（OCEAN）的初步結果顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松改善了患者的PFS和ORR。但是今年7月再次更新結果時(shí)，顯示泊馬度胺聯(lián)用地塞米松對照組的OS數據更好。

       2021年7月，FDA針對Pepaxto發(fā)出過(guò)安全性警告。警告中稱(chēng)Pepaxto的III期臨床試驗（OCEAN,Study OP-103）結果分析顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）增加死亡風(fēng)險。FDA曾建議醫療人員應回顧分析患者服用Pepaxto后疾病進(jìn)展情況，進(jìn)而與患者商議更換其他治療方案繼續治療的風(fēng)險。同時(shí)，服用Pepaxto的患者應與主治醫生探討服用Pepaxto的風(fēng)險與獲益情況。同時(shí)FDA要求暫停OCEAN及Pepaxto其他臨床試驗患者招募。

       最終Oncopeptides選擇將Pepaxto撤出美國市場(chǎng)。這個(gè)失敗案例，應該會(huì )讓更多致力于此類(lèi)藥物研發(fā)領(lǐng)域的公司開(kāi)始深度思考藥物的安全性問(wèn)題。

       小結

       根據上面的信息和數據，可以看出ADC藥物已經(jīng)進(jìn)入行業(yè)高度關(guān)注的超級熱點(diǎn)段位。而藥品研發(fā)領(lǐng)域的持續努力，也讓ADC藥物的研發(fā)技術(shù)和審評標準更清晰。可以預測的是，這個(gè)領(lǐng)域會(huì )持續吸引研發(fā)投資的進(jìn)入，以及也會(huì )有更多優(yōu)秀產(chǎn)品出現，為患者提供更多選擇。

       而PDC藥物雖然目前上市品種不多，而且近期還出現因為嚴重安全性問(wèn)題而導致撤市的案例。然而，筆者認為隨著(zhù)相關(guān)技術(shù)問(wèn)題的解決和配套技術(shù)的突破，未來(lái)十年P(guān)DC藥物也會(huì )成為研發(fā)熱點(diǎn)和投資的擁擠賽道。

       參考資料：

       1-The oncology market for antibody–drug conjugates

       2-FDA官網(wǎng)

       3-NMPA官網(wǎng)

       4-各大藥企官網(wǎng)

       5-Oncopeptides官網(wǎng)信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。