一、行業(yè)感悟三兩語(yǔ)

       近期，在制藥行業(yè)流傳一個(gè)說(shuō)法：不是所有的創(chuàng )新藥都有未來(lái)。看到這個(gè)說(shuō)法，我想起了那句歌詞-野百合也有春天。說(shuō)實(shí)話(huà)，創(chuàng )新藥領(lǐng)域的高失敗率，已經(jīng)讓所有從業(yè)者和投資者很早就做好了失敗的心理準備。

       是不是因為這樣的高失敗率，這個(gè)行業(yè)就會(huì )被人視為畏途呢？我們欣喜的看到，在經(jīng)過(guò)過(guò)去十多年的奮斗和磨礪，中國創(chuàng )新藥行業(yè)的參與團隊，不管是開(kāi)發(fā)者，還是投資者，抑或是監管者都對這種局面做好了準備，并推動(dòng)很多項目獲得成功，或者正走在成功的道路上。

       二、中國醫藥行業(yè)的整體情況淺析

       2021年10月8日，億帆醫藥控股子公司億一生物（Evive Biotech）宣布歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)正式受理億一生物Ryzneuta™用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）的上市許可申請（MAA），并已啟動(dòng)集中審評程序。這也是億一生物繼2021年年初向FDA提交Ryzneuta™（也稱(chēng)F-627）生物制品許可申請(BLA)之后的又一利好消息。

       長(cháng)期以來(lái)，我國藥品研發(fā)現狀堪憂(yōu)，主要表現在企業(yè)研發(fā)經(jīng)費投入不足；而在某些領(lǐng)域又存在研發(fā)資源浪費，效率低下；藥品研發(fā)項目同質(zhì)化嚴重，同靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)競爭激烈，可謂內卷勁頭十足；藥企創(chuàng )新不足，創(chuàng )新水平不夠。近年來(lái)，國內醫藥市場(chǎng)不斷成熟和完善，隨著(zhù)新藥審評制度、仿制藥一致性評價(jià)、帶量采購、輔助用藥監控以及醫保目錄升級等政策的調整和影響，新藥審批逐步加快，國內創(chuàng )新藥發(fā)展勢頭顯著(zhù)提升，一些生物藥公司創(chuàng )新成果不斷顯現，創(chuàng )新藥活力不斷被釋放，國產(chǎn)創(chuàng )新藥正在一步步創(chuàng )造歷史，走向世界。另外一方面，國內外藥企及研發(fā)機構的合作也越發(fā)頻繁，越來(lái)越多的藥企選擇中美雙報、中歐上報；這樣的現實(shí)局面不僅可以讓某些項目提前布局國內國際市場(chǎng)，也可以充分借助國外智力支持，并借鑒國外審評經(jīng)驗，反過(guò)來(lái)促進(jìn)國內審評流程的優(yōu)化。

       三.國內政策支持及成果

       2015年國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》；2016年2月，國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見(jiàn)》；2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，以上藥品審評審批制度的改革以及逐步建立健全的藥品優(yōu)先審評審批制度，從政策層面上推動(dòng)了藥品創(chuàng )新的發(fā)展。

       2016年，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，對于鼓勵藥品創(chuàng )新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。

       2018年國家醫療保障局將17種抗癌藥納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類(lèi)范圍，為創(chuàng )新藥通過(guò)談判的方式進(jìn)入醫保目錄開(kāi)辟了路徑。

       2019年，新修訂的藥品管理法正式實(shí)施，其中也明確規定國家鼓勵研究和創(chuàng )制新藥。

       2020年，隨著(zhù)新冠疫情的爆發(fā)，一些藥品研發(fā)和審評工作受到了影響。但是，這樣的疫情壓力反而對于新冠預防和治療藥品的開(kāi)發(fā)，提供了歷史上難得的契機。很多公司借勢而為，積極拓展新冠適應癥領(lǐng)域，打開(kāi)一片新的局面。

       2020-2021年至今，中國NMPA為了配合2019年修訂藥品管理法的落地和實(shí)施，也持續更新和修訂了很多指導原則。

       2021年10月份，中國藥品申報采用eCTD格式的要求，也正式落地。

       2021年國慶后，對于藥品研發(fā)中預BE備案的呼聲以及得到NMPA的積極響應，也會(huì )在這個(gè)領(lǐng)域促進(jìn)政策的出臺和更新。

       近年來(lái),國內自主創(chuàng )新的新藥申報和批準數量持續增加,據不完全數據統計， 2020年NMPA批準了10款國內創(chuàng )新藥， 2021年至今NMPA批準了11款國內創(chuàng )新藥(截止至2021年9月)(詳見(jiàn)表1)

       表1 近兩年NMPA批準的國內創(chuàng )新藥

       解析：從上面統計的數據可以看出，目前創(chuàng )新藥企業(yè)和成功項目較多布局在長(cháng)三角地區和傳統優(yōu)勢地區，例如山東省。而藥物治療領(lǐng)域集中在心血管疾病的治療領(lǐng)域。

       四、國內創(chuàng )新藥創(chuàng )新出海，走向世界

       隨著(zhù)中國創(chuàng )新藥企業(yè)的持續走強，很多頭部企業(yè)開(kāi)始積極開(kāi)拓國際市場(chǎng)，并取得喜人的成績(jì)。下面簡(jiǎn)單匯總了過(guò)去一段時(shí)間的創(chuàng )新藥在國際市場(chǎng)的開(kāi)拓情況：

       2019年11月15日，中國新藥研發(fā)的里程碑事件：百濟神州自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼” 在美國FDA獲批上市，澤布替尼成為第一個(gè)在美獲批上市的中國本土自主研發(fā)藥物。2021年9月美國FDA又批準百悅澤(澤布替尼) 的第二項適應癥用于治療華氏巨球蛋白血癥患者。

       2019年12月20日，石藥集團宣布FDA已批準Conjupri（馬來(lái)酸左旋氨氯地平）片治療高血壓的上市申請（NDA）。

       2020年7月復宏漢霖自主開(kāi)發(fā)的曲妥珠單抗（HLX02，歐盟商品名：Zercepac）在歐盟獲批上市。

       2019年5月綠葉制藥向美國FDA遞交了注射用利培酮微球II的上市申請。

       2020年11月，百奧泰生物制藥宣布已向美國食品藥品監督管理局（FDA）遞交了BAT1706（貝伐珠單抗）注射液的生物制品上市申請（BLA）。此前該公司已向EMA遞交了BAT1706的上市許可申請。

       2020年12月和黃醫藥向美國FDA滾動(dòng)提交索凡替尼用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤（NET）的新藥上市申請（NDA）。

       2020年12月，楊森/傳奇生物宣布開(kāi)始向FDA滾動(dòng)提交cilta-cel的生物制劑許可申請（BLA），用于治療成人復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       2021年3月，億帆醫藥控股子公司億一生物向FDA提交Ryzneuta的生物制品許可申請(BLA)，用于治療化療致中性粒細胞減少癥。

       2021年3月，君實(shí)生物宣布開(kāi)始向美國FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌的BLA。

       2021年4月，萬(wàn)春醫藥宣布其開(kāi)發(fā)的普那布林已向CDE和FDA遞交用于CIN的新藥上市申請。

       2021年5月18日，信達生物宣布，公司和禮來(lái)共同合作研發(fā)的的信迪利單抗，已經(jīng)獲得美國FDA正式受理.

       2021年9月，百濟神州宣布其自主研發(fā)的PD-1單抗百澤安（通用名：替雷利珠單抗注射液）的新藥上市申請（BLA）獲美國食品藥品監督管理局（FDA）正式受理。

       2021年10月8日，億帆醫藥控股子公司億一生物（Evive Biotech）宣布歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)正式受理億一生物Ryzneuta?用于治療化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）的上市許可申請（MAA），并已啟動(dòng)集中審評程序。

       五、總結

       從上面數據和信息可以看出，雖然創(chuàng )新藥領(lǐng)域的高失敗特征依然存在。然而，隨著(zhù)國際藥品研發(fā)領(lǐng)域布局的整體遷移，中國創(chuàng )新藥企業(yè)抓住機會(huì )，在吸引資金、招募領(lǐng)軍人才、建設和完善團隊、合理布局產(chǎn)品線(xiàn)等工作上不斷發(fā)展，不斷崛起。而目前中國頭部創(chuàng )新藥企業(yè)的優(yōu)勢項目，在立項之初，就同時(shí)布局國內和國際市場(chǎng)，大部分項目級按照ICH指南來(lái)實(shí)施研發(fā)，并積極和國際監管要求相接軌。

       同時(shí)，我們也必須記得文章開(kāi)頭的那句提醒-不是所有的創(chuàng )新藥都有未來(lái)！要想避免這樣的教訓多次出現，創(chuàng )新藥企業(yè)在專(zhuān)利布局、股權布局、內部管理架構完善、研發(fā)團隊穩定性加強、國際法規強化學(xué)習方面，還有很多工作要做。

       參考資料：

       1-新時(shí)期我國新藥創(chuàng )制鼓勵政策分析

       2-NMPA官網(wǎng)

       3-FDA官網(wǎng)信息

       4-EMA官網(wǎng)信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。