在2021年1月份，FDA繼續秉持公開(kāi)透明的工作原則，發(fā)布了2021年度CDER的指南修訂和制訂工作計劃《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2021》。從這份年度工作計劃中，可以看出FDA將在多個(gè)監管領(lǐng)域啟動(dòng)指南文件的修訂和制訂工作，并進(jìn)一步影響國際制藥行業(yè)。筆者通過(guò)對這份文件的整體解讀和重點(diǎn)解讀，希望可以為中國制藥同仁提供借鑒。
第一部分：2021年度指南整體工作安排
根據這份指南的工作計劃，我們可以看到，在2021年度，FDA將在多個(gè)領(lǐng)域對多份指南文件啟動(dòng)修訂和制訂計劃。信息梳理參見(jiàn)下表：
根據上面表格統計，預計在2021財年FDA將修訂和制訂105份指南；評估每個(gè)月要發(fā)布9份文件，應該說(shuō)，這個(gè)工作量不低。
第二部分：重點(diǎn)指南和領(lǐng)域介紹
◆ 生物類(lèi)似藥被持續關(guān)注
因為美國境內持續高啟的醫保費用，FDA也想通過(guò)推動(dòng)生物類(lèi)似藥不斷上市來(lái)提高競爭，進(jìn)而減輕醫保費用壓力。但是由于美國FDA對于生物類(lèi)似藥的使用采用更嚴格的政策，因此一個(gè)生物類(lèi)似藥獲得批準后，不能直接和參比生物制品進(jìn)行替代使用。生物類(lèi)似藥要想替代參比生物制品，必須按照Interchangeable Biological Product的要求來(lái)研發(fā)和申報，才可能在獲得批準后，和參比生物制品進(jìn)行臨床使用的互換。為了指導行業(yè)研發(fā)生物類(lèi)似藥和可以互換的生物制品，FDA將發(fā)布指南《Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products》，對相關(guān)技術(shù)進(jìn)行規定。
◆ 臨床藥理學(xué)多個(gè)領(lǐng)域有變化
為了指導制藥企業(yè)在臨床研發(fā)中合理選擇藥物劑量，FDA將發(fā)布《Dose Selection in Drug Development》解釋這個(gè)問(wèn)題；應該說(shuō)，對于創(chuàng )新藥企業(yè)，這是一個(gè)值得關(guān)注的方向。另外，藥物在臨床使用時(shí)往往處于復雜的環(huán)境，會(huì )存在多種藥物共用的情況。為了指導企業(yè)評估多藥物共用的風(fēng)險，FDA將發(fā)布指南《Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins》來(lái)解釋工作思路。
◆ 仿制藥領(lǐng)域有多項工作值得關(guān)注
首先，為了指導制藥企業(yè)提高申報質(zhì)量，在過(guò)去FDA已經(jīng)發(fā)布了三份RTR指南。在這份最新的工作計劃中，FDA將繼續發(fā)布2份RTR指南：《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。毫無(wú)疑問(wèn)，這些被稱(chēng)為槍斃性條款的指南，必將引發(fā)中國制藥行業(yè)關(guān)注。
再者，仿制藥一致性概念將被強化和深度解釋。中國已經(jīng)啟動(dòng)6年多的一致性評價(jià)項目其實(shí)題目是錯誤的，不應該叫"質(zhì)量和療效一致性"，而應該稱(chēng)為"療效一致性評價(jià)"；因為仿制藥質(zhì)量屬性可以和參比藥品質(zhì)量屬性可以不一致。對于口服普通制劑，為了證明仿制藥和參比藥品的療效一致性，可以采用BE試驗，甚至采用驗證性臨床來(lái)證明一致；對于其他藥品，怎么判斷治療效果一致性呢？FDA新指南《Evaluation of Therapeutic Equivalence》會(huì )給出最新認知。
最后，皮膚用藥的Q3特征將被給予最新認知。在注射劑一致性評價(jià)中，行業(yè)普遍認知是最少達到Q1/Q2標準；而在某些特殊藥品中，Q3標準也被提及。對于皮膚用藥如何判斷Q3，Q3對于皮膚用藥的研發(fā)決策有什么影響，FDA指南《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》將給出最新答案。
◆ GMP管理領(lǐng)域的最新變化
FDA將修訂《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP)》，對PET產(chǎn)品的GMP管理要求給出最新標準。同時(shí)，制藥行業(yè)持續關(guān)注的交叉污染問(wèn)題，也促使FDA將修訂《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination》來(lái)做出應對。
◆ CMC領(lǐng)域的最新動(dòng)向
穩定性試驗是藥品研發(fā)和上市后管理的重點(diǎn)內容，FDA將發(fā)布《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers》來(lái)對此問(wèn)題進(jìn)行深入闡釋。
ICH Q12指南主要管理藥品上市后變更。如果某個(gè)藥政當局積極實(shí)施ICH Q12的管理思想，應該可以讓藥品上市后變更變得更合理和人性化。目前，歐盟、日本和FDA都積極組建團隊以促進(jìn)ICH Q12的實(shí)施。FDA將發(fā)布《ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation》來(lái)解釋對此問(wèn)題的最新態(tài)度。
可見(jiàn)異物是注射劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也是影響用藥安全的關(guān)鍵因素。FDA將發(fā)布《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》來(lái)強化對此問(wèn)題的監管。
◆ 口服藥品微生物質(zhì)量屬性控制
對于口服藥品，是否都不需要檢測微生物限度？哪些需要測試？測試標準如何科學(xué)設定？FDA將發(fā)布《Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing》來(lái)解釋這個(gè)問(wèn)題。
◆ 強化對真實(shí)世界證據的應用
隨著(zhù)世界各國藥政機構紛紛發(fā)布真實(shí)世界證據法規，FDA也對類(lèi)似問(wèn)題給予了澄清。在2021年度，FDA將發(fā)布《Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products》和《Regulatory Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drugs and Biological Products》2份指南，對此問(wèn)題給出更具體的指導。
總結
通過(guò)上面的介紹和分析，可以看出在2021年度，FDA將在多個(gè)領(lǐng)域更新監管要求和思想。希望致力于開(kāi)拓美國市場(chǎng)的中國企業(yè)積極研究，為即將到來(lái)的最新監管要求做好準備。也希望這些最新技術(shù)指南，可以促進(jìn)中國醫藥行業(yè)的相關(guān)工作開(kāi)展。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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