2020年由于受到新冠疫情的影響，制藥行業(yè)國際間的GMP合規檢查明顯減少。由于各國防疫政策限制和交通受阻，國際檢查不僅僅頻率下降，檢查方式也多采用書(shū)面設計或者遠程審計。下面筆者匯總和盤(pán)點(diǎn)2020年度中美歐三方的檢查數據，并對2021年檢查趨勢的發(fā)展進(jìn)行預測，希望可以為制藥同仁提供借鑒。
第一部分：FDA檢查數據匯總分析
2020年FDA對于境外企業(yè)檢查也因為疫情影響，明顯減弱。從目前公布數據看，FDA主要把精力集中于美國境內藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規檢查。根據FDA官網(wǎng)最新公開(kāi)的數據，在2020年度FDA對6家對中國企業(yè)簽發(fā)了警告信，相比于2019年的15封警告信、2018年19封警告信、2017年22封警告信，數量明顯減少。
表1：2020年FDA對中國企業(yè)發(fā)出的警告信一覽表
從這些警告信中，我們可以看到一些日化和醫療產(chǎn)品企業(yè)的GMP水平仍有待提高，如警告信中提到在產(chǎn)品的QC檢測及質(zhì)量管理方面有諸多缺陷。這些缺陷在多個(gè)公司的警告信中存在共性趨勢：如未對每批藥品進(jìn)行適當的實(shí)驗室檢測，以確定其符合藥品最終質(zhì)量標準，包括每種活性成分的鑒別和含量；放行之前并未檢測藥品其所標示的某些活性成分，某些產(chǎn)品缺少鑒別和含量檢測等等。
在2020年度，FDA對印度企業(yè)簽發(fā)的警告信數量要多于中國企業(yè)。但是如果仔細分析，發(fā)現這些警告信所涉及的現場(chǎng)檢查多發(fā)生在2019年度，也就是新冠疫情爆炸之前。
第二部分：歐盟不符合報告（NCR）數據分析
根據歐盟GMP數據庫公布的數據，2020年歐盟共簽發(fā)了四份不合格報告，涉及的國家包括瑞士、奧地利、波蘭和印度。
表2 ：2020年歐盟不合格報告一覽表
通過(guò)對上面這些NCR（不合規報告）進(jìn)行匯總分析，主要缺陷包括：
◆ 潔凈區空氣質(zhì)量控制不足，空氣處理系統驗證不完整，無(wú)菌過(guò)濾操作驗證不完整； 一些生產(chǎn)線(xiàn)培訓基灌裝頻率不足（每年少于2次）； 培訓基灌裝時(shí)發(fā)生的偏差未及時(shí)處理； 偏差管理不足等；雖然公司的質(zhì)量體系在正常運行，但缺乏管理監督，因此整體判斷公司的無(wú)菌生產(chǎn)管理不符合GMP。
◆ 公司持有的生產(chǎn)許可資質(zhì)是有限的，根據公司的CAPA評估，不能延長(cháng)其有效期。另外無(wú)法解決供應商確認、變更管理、偏差管理、設備確認、計算機系統驗證以及文件規范方面的主要系統缺陷。
◆ 未采取措施防止微生物和霉菌污染，交叉污染以及在監測和質(zhì)量控制過(guò)程中未對污染進(jìn)行適當的調查。 設備和廠(chǎng)房未能正確清潔和維護。 制造商沒(méi)有足夠的存儲區域來(lái)確保生產(chǎn)過(guò)程中藥品的受控條件。
◆ 物料管理方面包括標簽可追溯性、存儲條件、分發(fā)和清潔，對原料、中間體、溶劑和回收溶劑的有害生物控制不符合EU GMP標準。未能在多用途設施中減輕交叉污染的風(fēng)險；并且不知道在采樣、分配和合成領(lǐng)域引入新的化學(xué)實(shí)體之前應采取的必要措施。溶劑的回收沒(méi)有適當的管理和記錄，清潔驗證及工藝驗證有缺陷。關(guān)鍵偏差和主要偏差未有效處理。
隨著(zhù)新冠肺炎疫情持續發(fā)展，歐盟跨國檢查也受到影響。因此歐盟發(fā)布遠程審計指南，鼓勵各成員國積極采用新的審計手段以確保藥品生產(chǎn)企業(yè)符合EU GMP。例如，德國對浙江京新采用遠程審計，最后確認浙江京新符合EU GMP。
第三部分：NMPA檢查數據匯總
NMPA每年都有自己的年度藥品境外檢查計劃。隨著(zhù)新冠疫情的發(fā)布，NMPA下屬的CFDI并未發(fā)布自己的2020年度境外檢查計劃，估計是根據上一年度遺留計劃和結合風(fēng)險評估確定的最新檢查任務(wù)。
根據國家藥監局的公告，2020年8月國家藥監局暫停了進(jìn)口日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO., LTD.的鹽酸甲氧那明，各口岸所在地藥品監督管理部門(mén)暫停發(fā)放該產(chǎn)品的進(jìn)口通關(guān)單。主要原因是日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO.,LTD.不接受?chē)宜幤繁O督管理局對其鹽酸甲氧那明生產(chǎn)現場(chǎng)的現場(chǎng)檢查，依據《藥品醫療器械境外檢查管理規定》，視為拒絕檢查情形，直接判定為該企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》要求。
另外，2020年9月國家藥監局暫停進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用POLICHEM S.R.L.硝呋太爾片和硝呋太爾陰道片，主要原因是在國家藥監局對該公司進(jìn)行的境外檢查中發(fā)現硝呋太爾片產(chǎn)品存在企業(yè)未能按要求對檢查發(fā)現的缺陷提交整改計劃并進(jìn)行有效整改的問(wèn)題，硝呋太爾陰道片產(chǎn)品種存在實(shí)際工藝與申報工藝不完全一致，影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等的問(wèn)題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》要求。
不僅如此，在新冠疫情爆發(fā)初期，由于中國境內出差也受到影響，因此CFDI的很多現場(chǎng)核查工作也受到影響。為了彌補這些差距并持續推進(jìn)工作，CFDI和各省局核查機構積極合作，采取多樣方式來(lái)完成2020年度核查任務(wù)。
在2020年12月7日，CFDI發(fā)布《核查中心2020年藥品注冊聯(lián)合核查工作進(jìn)展情況（截至11月底）》，展示了最新境內核查數據：
第四部分：未來(lái)情況預測
通過(guò)對上面數據匯總和分析，預測2021年境內外檢查情況，將展示如下特點(diǎn)：
第一． 更多機構將采用書(shū)面審計或者遠程審計方式來(lái)完成合規任務(wù)，例如FDA、EU和WHO。
第二． 當企業(yè)接收書(shū)面審計或者遠程審計后，如果符合要求，證書(shū)有效期也會(huì )縮短。例如暫定為1年有效期。
第三． 中國CFDI對境內企業(yè)檢查將保持常態(tài)化。
第四． 中國CFDI對境外檢查，在2021年上半年還會(huì )采用書(shū)面審計為主的方式；將在2021年下半年逐步采用現場(chǎng)檢查的方式。
參考文獻
1- NMPA官網(wǎng)數據
2- CFDI官網(wǎng)數據
3- EMA官網(wǎng)數據
4- FDA官網(wǎng)數據
5- WHO官網(wǎng)數據
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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