由日本小林化工事件談防范交叉污染風險的重要性

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作者：zhulikou431 來源：zhulikou431

2020-12-16

小林化工所發(fā)生的交叉污染事件，是制藥行業(yè)在2020年發(fā)生的一起嚴重違反GMP和操作規(guī)程的藥害事件，也再次給各國制藥界敲響了警鐘：任何時候，不要對于生產管理荒于管理；任何時候，不要對交叉污染風險無動于衷。

近期，媒體所關注的日本小林化工交叉污染事件，再次給制藥界敲響了警鐘。由于媒體多有報道，這里只是簡單描述事件經過：小林化工是日本福井縣的一家制藥公司，主要生產治療腳癬等的藥品，此次事件涉及的產品為伊曲康唑片，在生產的過程中混入了睡眠誘導劑成分"利馬扎封鹽酸鹽水合物"，目前已導致1名服用了該處方藥的患者10日死亡，133起意識消失和記憶喪失等癥狀。其中，確認住院（含已出院）的有34起，疑似受服藥影響的汽車等駕駛事故共有16起?，F該企業(yè)對超過9萬片的伊曲康唑片進行自主召回，同時也對其他規(guī)格的伊曲康唑片進行了召回。

根據上面所引用的各媒體報道的信息，小林化工所發(fā)生的交叉污染事件，是制藥行業(yè)在2020年發(fā)生的一起嚴重違反GMP和操作規(guī)程的藥害事件，也再次給各國制藥界敲響了警鐘：任何時候，不要對于生產管理荒于管理；任何時候，不要對交叉污染風險無動于衷。

1962年在美國誕生的藥品生產質量規(guī)范制度（簡稱GMP）是制藥行業(yè)用于規(guī)范管理、防范污染風險、交叉污染風險和人為差錯的一項重要規(guī)范。自GMP制度誕生以來，迅速被各國制藥行業(yè)和監(jiān)管部門所重視，并逐步成為制藥行業(yè)的強制規(guī)范和基本準則。

中國自1998年開始有別于過去落后的藥政體系的建設，其中一項重要制度就是強制執(zhí)行GMP（1998版）。隨著法規(guī)不斷發(fā)展和完善，又在2011年3月實施了修訂后的GMP（2010年修訂版）。這些規(guī)范和制度的強制實施，毫無疑問對于提高中國制藥行業(yè)規(guī)范水平，保證藥品質量、降低用藥風險發(fā)揮了巨大作用。

例如，中國GMP（2010年修訂版）對于污染和交叉污染有明確的規(guī)定：

章節(jié)條款	內容
第三條	本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。
第二十九條	所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。
第三十八條	廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。
第三十九條	應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。
第四十六條	為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；（四）生產某些激素類、細胞**類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經過凈化處理；（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

從上面這些條款可以看出，為了在規(guī)避生產環(huán)節(jié)、內包裝環(huán)節(jié)和外包裝環(huán)節(jié)的交叉污染和混淆的風險，法規(guī)從廠區(qū)選址、人員培訓、衛(wèi)生管理、潔凈空調系統(tǒng)設計等方面進行了多項規(guī)定，以規(guī)避交叉污染的風險發(fā)生。

盡管各國GMP都對污染和交叉污染進行了類似規(guī)定，但是為了指導制藥行業(yè)對各類交叉污染進行更強有力的管控，各國藥政部門還出臺了很多技術指南，為制藥行業(yè)提供技術指導。

發(fā)布機構	指南名稱
EMA	《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》
EMA	《Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’》
PIC/S	《INSPECTION OF HEALTH BASED EXPOSURE LIMIT (HBEL) ASSESSMENTS AND USE IN QUALITY RISK MANAGEMENT》
PIC/S	《QUESTIONS AND ANSWERS ON IMPLEMENTATION OF RISK-BASED PREVENTION OF CROSS- CONTAMINATION IN PRODUCTION AND ‘GUIDELINE ON SETTING HEALTH-BASED EXPOSURE LIMITS FOR USE IN RISK IDENTIFICATION IN THE MANUFACTURE OF DIFFERENT MEDICINAL PRODUCTS IN SHARED FACILITIES’》
FDA	《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination》

為了讓更多行業(yè)同仁重視藥品生產管理，并強化對污染和交叉污染風險的防控力度，下面匯總一下制藥行業(yè)曾經發(fā)生的交叉污染事件，希望各位同仁保持警惕、警鐘長鳴。

發(fā)生時間	涉及企業(yè)	主要情況
2006年	齊齊哈爾第二制藥廠	齊齊哈爾第二制藥有限公司生產的“亮菌甲素注射液”導致患者死亡的事件。經過調查發(fā)現，企業(yè)私自替換輔料，采用二甘醇代替了丙二醇。
2007年	上海華聯制藥廠	對上海醫(yī)藥集團有限公司華聯制藥廠生產的鞘內注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷的藥物損害事件的原因進行了調查，發(fā)現是因為在生產過程中，現場操作人員將硫酸長春新堿混入這兩種藥品，導致了多個批次的藥品被污染。
2019年8月	西班牙Farma-QuímicaSurSL	16名孩童服用的藥物是奧美拉唑（口服胃腸劑），用藥后，患者均出現不適癥狀，臉部長出大量毛發(fā)，被確診為多毛癥（俗稱“狼人綜合癥”）。據查，藥品內含有的米諾地爾成分，有減緩掉發(fā)、禿發(fā)，促進毛發(fā)再生的作用。
2019年11月	甘肅蘭州的中牧蘭州生物藥廠	在獸用布魯氏菌**生產過程中使用過期消毒劑，致使生產發(fā)酵罐廢氣排放滅菌不徹底，攜帶含菌發(fā)酵液的廢氣形成含菌氣溶膠，生產時段該區(qū)域主風向為東南風，蘭獸研處在中牧蘭州生物藥廠的下風向，人體吸入或粘膜接觸產生抗體陽性，造成蘭獸研發(fā)生布魯氏菌抗體陽性事件。

從上面這些觸目驚心的案例可以看出，每次藥害事件的發(fā)生，都和涉案企業(yè)管理混亂、沒有嚴格遵守GMP和公司內部管理制度有關。隨著新版《藥品管理法》的修訂和實施，政府和藥監(jiān)部門對于各類藥品違反案件處罰會更加堅決和迅速；希望各位制藥同仁始終把藥品質量、患者安全放在工作第一位，時刻繃緊質量管理和風險防范的這根弦，避免發(fā)生和小林化工事件類似的悲劇。

參考文獻

1- NMPA資料

2- EMA資料

3- PIC/S資料

4- 西班牙藥政官網信息

作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

zhulikou431

高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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