2020年，新冠疫情肆虐，全球各行各業(yè)都受到嚴重影響，而對于制藥行業(yè)也存在明顯影響。在新冠疫情未能得到有效控制的形勢下，各國藥政機構對自己管轄范圍內各類(lèi)藥企的各類(lèi)GXP認證工作和檢查工作以及制藥企業(yè)對原輔包供應商等的現場(chǎng)審計工作都受到了極大的限制；如何在疫情期間有效的組織開(kāi)展合規認證和供應商審計工作成為各國藥政機構以及諸多的國內外制藥企業(yè)面臨的挑戰。
現場(chǎng)審計有很多的制約因素，例如需要充足的人力、足夠的財力、供應商的配合等；除此之外，還會(huì )受到天氣、交通、國家入境政策等復雜因素的影響。和傳統的現場(chǎng)審計模式相比較而言，遠程審計則是一種新的探索，也是對傳統審計模式的良好補充。但是遠程審計既需要強大的信息化系統建設工作、暢通的信息傳遞方式的支持，同時(shí)又需要前期充分的溝通以及審計人員的豐富審計經(jīng)驗。近年來(lái)，中國國家藥監局、FDA、歐盟以及世衛組織等藥政系統都在積極探索遠程審計的具體實(shí)踐；而隨著(zhù)2020年初新冠疫情的日益加重，導致全球范圍內的國際檢查和跨境供應商審計工作均按下暫停鍵，這無(wú)疑加速了遠程審計應用的進(jìn)程。雖然在客觀(guān)條件限制下，各國藥政機構和大型制藥企業(yè)積極采用遠程審計模式，但是由于企業(yè)、行業(yè)協(xié)會(huì )、監管部門(mén)等各自的關(guān)注點(diǎn)不同，對遠程審計也存在不同的理解和認識。本文將匯總世界各國藥政機構和制藥行業(yè)針對遠程審計工作的法規和最新實(shí)踐經(jīng)驗，分享給中國制藥同仁。
歐盟
2020年4月20日，歐盟發(fā)布一項指南更新，說(shuō)明了由于COVID-19疫情導致的國際安全措施和旅行限制對GMP和GDP有關(guān)的現場(chǎng)檢查造成的干擾，歐洲委員會(huì )、歐盟藥品評審署（EMA）和成員國主管部門(mén)已同意采取一系列措施， 減少其影響。這其中包括將GMP證書(shū)、生產(chǎn)和進(jìn)口許可（有時(shí)間限制）的有效期，以及GDP證書(shū)和藥品批發(fā)許可（有時(shí)間限制）的有效期，延長(cháng)到2021年年底。如果需要將進(jìn)行遠程審計，以支持延長(cháng)有效期，并在可行的情況下盡快進(jìn)行現場(chǎng)審計。
2020年6月10日，歐盟 EMA發(fā)布了COVID-19疫情大流行期間GCP遠程檢查指南《Guidance on remote GCP inspections during the COVID-19 pandemic》。在該指南中EMA強調，遠程檢查"并不能完全替代GCP現場(chǎng)檢查"，明確表示只對研究者場(chǎng)所開(kāi)展遠程檢查并不可行。同時(shí)EMA指出，與現場(chǎng)檢查相比，對遠程檢查準備工作的要求要高出很多。檢查組需要盡早與申辦方或申請人聯(lián)系，明確遠程檢查是否具有可行性。另外，與現場(chǎng)檢查相比，遠程檢查需要檢查員和檢查組做好更具針對性的準備；而且鑒于這類(lèi)檢查的特殊性，在遠程檢查時(shí)檢查員可能需要同時(shí)管理幾個(gè)系統，因此遠程檢查所花的時(shí)間，可能會(huì )比現場(chǎng)檢查更長(cháng)。
2020年10月15日，歐盟EMA又發(fā)布了GMP/GDP和PMF遠程評估指南《Guidance relate to GMP/GDP and PMF distant assessments》，詳細介紹了計劃、準備以及實(shí)施遠程評估的詳細流程。
歐盟對中國境內制藥企業(yè)實(shí)施遠程審計的案例，浙江京新制藥公司算一個(gè)。經(jīng)過(guò)前期多方的溝通協(xié)調和巨大的努力，在2020年11月25日，浙江京新藥業(yè)正式接受了德國的官方遠程審計，檢查官通過(guò)現場(chǎng)連線(xiàn)視頻對生產(chǎn)車(chē)間現場(chǎng)、設備設施驗證、清潔驗證報告、產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)評估等進(jìn)行審查，最后對公司在檢查前遞交的各項數目資料和視頻現場(chǎng)的審查回復給出積極評價(jià)，最終順利進(jìn)行了遠程審計。
和浙江京新相比，奧地利的Lupuca Pharma GmbH則沒(méi)有這樣幸運。這家公司的業(yè)務(wù)主要是contract manufacturing of niche products and medium batches in the pharmaceutical industry。經(jīng)過(guò)官方遠程審計，Lupuca Pharma GmbH被警告；其主要缺陷涉及供應商審計、變更管理、偏差管理、設備確認、計算機化系統驗證等方面。
FDA
同樣因為新冠疫情，FDA于2020年3月首次宣布推遲對監管設施以及其它相關(guān)活動(dòng)的現場(chǎng)檢查，之后FDA使用了多種基于風(fēng)險的方法來(lái)確保藥品的安全性，包括遠程評估、進(jìn)口禁令以及其他合規性要求等。同時(shí)FDA開(kāi)發(fā)了一種評分系統，以幫助FDA確定何時(shí)及何處優(yōu)先進(jìn)行國內檢查是最為安全的。COVID-19風(fēng)險評分系統（COVID-19 Advisory Rating system）使用實(shí)時(shí)數據，根據州和國家、地區數據定性和定量地評估本地COVID-19病例數。根據國家、地區的風(fēng)險級別，決定僅執行關(guān)鍵檢查任務(wù)、謹慎執行所有檢查、或是恢復所有監管活動(dòng)。
UK
英國本屬于歐盟，在英國決定脫歐后，英國藥政部門(mén)雖然繼續執行歐盟原有的藥政政策，但是也在很多方面展示自己的風(fēng)格。2020年3月20日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）宣布在COVID-19疫情爆發(fā)期間會(huì )基于風(fēng)險對GXP檢查工作進(jìn)行優(yōu)先排序。在發(fā)布進(jìn)一步的通知之前，MHRA將只對與英國政府的COVID-19或其它任何潛在嚴重公眾健康風(fēng)險相關(guān)的情況進(jìn)行響應，且只有無(wú)法進(jìn)行遠程評估時(shí)，才執行現場(chǎng)檢查。其它現場(chǎng)檢查將暫時(shí)采用法規中替代的監管形式，如辦公室遠程書(shū)面評估。這將促進(jìn)企業(yè)和英國國家醫療服務(wù)體系（NHS）將注意力集中在服務(wù)持續性上面，且臨床試驗許可申請不會(huì )受到影響。
WHO
WHO在COVID-19疫情大流行期間，努力采取系列措施來(lái)解決無(wú)法進(jìn)行預認證(PQ)現場(chǎng)檢查的情況：如增加對生產(chǎn)場(chǎng)所的GMP/QMS書(shū)面評估（如適用）；擴大顧問(wèn)團規模，增加PQT的工作能力；增加藥品評估的外部審評員；根據公眾健康需求對藥品進(jìn)行優(yōu)先排序；提高遠程工作能力和工具。
國內
隨著(zhù)中國藥政體系不斷健全，中國國家藥監局也逐步采用基于風(fēng)險的手段來(lái)對藥品研發(fā)、注冊和上市后監管采用靈活的措施。例如北京天衡研究院是一家藥品研發(fā)機構，在2018年10月，就接受了CFDI的遠程藥品研制現場(chǎng)核查。參見(jiàn)下面截圖：
自2016年開(kāi)始試點(diǎn)的MAH制度，對于中國制藥行業(yè)影響深遠。在2019年12月1日開(kāi)始，中國藥品市場(chǎng)全面正式實(shí)施MAH制度。為了配合MAH法規的實(shí)施，NMPA也逐步發(fā)布針對MAH的檢查法規。
2020年3月，國家藥監局發(fā)布的《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見(jiàn)稿）》中明確持有人檢查包括現場(chǎng)檢查和書(shū)面檢查兩種形式。現場(chǎng)檢查指藥品監督管理部門(mén)委派檢查組至持有人研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)相關(guān)活動(dòng)現場(chǎng)進(jìn)行核查的檢查方式；書(shū)面檢查指藥品監督管理部門(mén)要求持有人遞交檢查材料，并對其遞交材料進(jìn)行核查的檢查方式。
這里的書(shū)面檢查實(shí)際上就是遠程檢查的一種形式，適用于質(zhì)量和安全風(fēng)險較低的檢查任務(wù)，例如對委托其他企業(yè)或者單位開(kāi)展生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)相關(guān)活動(dòng)的持有人進(jìn)行的常規檢查。
總之，在制藥行業(yè)快速發(fā)展和突發(fā)疫情面前，各國藥政機構，以及制藥行業(yè)都對自己的審計對象逐步采用基于風(fēng)險的檢查策略。從目前情況看，2021年年度歐美新冠疫情不會(huì )減弱，因此遠程審計估計會(huì )被更大范圍和頻率的使用。
參考文獻
1- NMPA信息
2- FDA信息
3- EMA信息
4- MHRA信息
5- 北京天衡信息
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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