仿制藥一致性評價(jià)工作是中國正在進(jìn)行的藥政體系改革的組成部分，也是影響廣大患者用藥安全與療效的重要工作。我國是制藥大國，但并非制藥強國；開(kāi)展仿制藥一致性評價(jià)，一方面可以提高藥品的質(zhì)量，降低百姓用藥支出，另一方面，通過(guò)提高制藥行業(yè)的整體水平，可以推動(dòng)我國醫藥產(chǎn)業(yè)的國際化。

       從2016年開(kāi)始，仿制藥一致性評價(jià)的大幕正式緩緩地拉開(kāi)，仿制藥一致性評價(jià)首先從口服固體制劑開(kāi)始。目前，對固體口服制劑的仿制藥一致性評價(jià)工作已經(jīng)步入正軌；

       2017年12月22日和2018年3月14日，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）相繼發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導意見(jiàn)》的通知，但此項工作遲遲未向前推進(jìn)。2019年10月國家藥監局發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》、《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（征求意見(jiàn)稿）》，注射劑一致性評價(jià)工作終于獲得明顯推進(jìn)。根據Insight數據庫查詢(xún)的數據，截止至2020年5月14日，已有266個(gè)產(chǎn)品通過(guò)一致性評價(jià)，其中注射劑產(chǎn)品為32個(gè)。

       2020年5月14日，NMPA發(fā)布了《國家藥監局關(guān)于開(kāi)展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的公告》（2020年第62號），為這項工作提供了新的技術(shù)指導和法規依據。

       注射劑產(chǎn)品相比于口服固體制劑來(lái)講，質(zhì)量風(fēng)險較高，除了產(chǎn)品本身的特性和生產(chǎn)工藝以外，包裝材料和輔料是影響其質(zhì)量和安全性較多的因素。本系列文章主要介紹注射劑一致性評價(jià)中常見(jiàn)的包裝材料及注射劑所用輔料的應用和進(jìn)展。

       在本文中主要討論預灌封注射器的主要技術(shù)標準和生產(chǎn)廠(chǎng)家，以及相關(guān)行業(yè)發(fā)展態(tài)勢。《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》中對直接接觸藥品的包裝材料和容器作了詳細的要求："注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家局頒布的包材標準，或USP、EP、JP的要求；應根據藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器；按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導原則開(kāi)展包裝材料和容器的相容性研究；根據加速試驗和長(cháng)期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩定性考察過(guò)程中增加樣品倒置等考察，以全面研究?jì)热菸锱c膠塞等密封組件的相容性。；注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。"

       預灌封注射器的歷史

       預灌封注射器是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型藥包材，它不屬于醫療器械，而是藥品包裝系統的組成部分，具有儲存藥品和普通注射兩種作用，全球第1支預灌封注射器于1984年誕生于美國B(niǎo)D公司，此后，逐漸為美國、歐洲市場(chǎng)熟悉并接受。預灌封注射器主要用于**、生物制品、生化類(lèi)產(chǎn)品、抗血栓藥、美容產(chǎn)品等高產(chǎn)值產(chǎn)品的包裝，也可用于眼科、耳科、骨科、婦科等手術(shù)沖洗。2019年，全球預灌封注射器市場(chǎng)規模達到了46億美元，是所有形式的包裝容器中增長(cháng)速度最快的。國內的預灌封注射器研究起步較晚，中國的第一支玻璃預灌封注射器2005年誕生于山東威高集團。

       預灌封注射器的分類(lèi)和組成

       預灌封注射器一般分為玻璃預灌封注射器和塑料預灌封注射器，產(chǎn)品主要分為帶注射針和不帶注射針兩類(lèi)，玻璃產(chǎn)品的規格有0.5ml-20ml，塑料產(chǎn)品的規格有5ml-50ml。預灌封注射器一般為組合件，主要由管套、活塞、推桿、錐頭和護帽組成。帶注射針的為針頭嵌入式，由針管，針頭護帽，活塞和推桿組成；不帶針的分為錐頭式和螺旋頭式，錐頭式由針管，錐頭頭護帽，活塞和推桿組成;螺旋頭式由針管,螺旋頭護帽,螺旋頭,活塞和推桿組成。

       預灌封注射器注射針一般為不銹鋼材料，其余材質(zhì)全部采用高品質(zhì)玻璃、塑料和橡膠，確保了產(chǎn)品的安全可靠；另一方面，預灌封注射器省去了藥品從包裝到針筒的轉移，有效減少了因吸附造成的浪費并避免了藥品的交叉污染和二次污染；此外，預灌封注射器采用定量加注藥液的方式，比醫護人員手工灌注更加精確。

       預灌封注射器的主要技術(shù)標準

       預灌封注射器各類(lèi)配件均有單獨的標準（如預灌封注射器用硼硅玻璃針管YBB00062012、預灌封注射器用不銹鋼注射針YBB10072012、預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞YBB30012012、預灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞YBB30022012、預灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽YBB30032012等等），預灌封注射器組合件國內執行的標準為YBB00112004-2015，主要技術(shù)指標有以下幾個(gè)：

       1-預灌封注射器器身密合性 預灌封注射器器身密合性直接影響其使用適應性能，是各生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的指標之一。

       2-預灌封注射器應力值 玻璃預灌封注射器生產(chǎn)過(guò)程中要經(jīng)過(guò)退火的過(guò)程，預灌封注射器內應力一旦超標，會(huì )有不定時(shí)的自爆和受到輕微外力誘導即破裂的可能，給使用造成很大的安全隱患。對預灌封注射器內應力進(jìn)行科學(xué)的檢測可以幫助企業(yè)進(jìn)行分析和改進(jìn)產(chǎn)品的內應力指標，有效降低市場(chǎng)風(fēng)險。

       3-預灌封注射器活塞滑動(dòng)性 活塞滑動(dòng)性是檢測預灌封注射器的一項重要檢測指標，因為推動(dòng)活塞時(shí)，活塞和玻璃針管內壁會(huì )產(chǎn)生一定的阻力，在實(shí)際使用中力值過(guò)大會(huì )造成注射困難，力值過(guò)小會(huì )注射過(guò)快過(guò)猛造成危險。

       4-預灌封注射器注射針?shù)撔詼y試項目 不銹鋼針在應用過(guò)程中，要求其具備一定的剛性，保證在使用過(guò)程中鋼針不易彎曲，減小醫療事故發(fā)生的可能性。

       另外，國際上預灌封注射器還有ISO 11040系列標準，如ISO 11040-4（預灌封注射器用玻璃針管），ISO 11040-5（預灌封注射器用活塞），ISO 11040-6（預灌封注射器用塑料針管），ISO 11040-7（預灌封注射器組合件的包裝系統），ISO 11040-8（預灌封注射器組合件的要求和測試方法）。

       預灌封注射器的主要廠(chǎng)家

       經(jīng)過(guò)作者檢索，發(fā)現預灌封注射器配件生產(chǎn)廠(chǎng)家眾多，因此本文主要介紹預灌封注射器組合件的生產(chǎn)廠(chǎng)家。

       目前**、生物重組基因、單抗、微球及血液制品領(lǐng)域迅速發(fā)展，預灌封產(chǎn)品市場(chǎng)發(fā)展空間巨大，全國預灌封注射器約有 3.5 億支的市場(chǎng)空間，根據國家藥品監督管理局CDE原輔包登記信息公示的數據，預灌封注射器組合件的主要進(jìn)口廠(chǎng)商有：BD、Gerresheimer Buende GmbH、SCHOTT Schweiz AG、Nipro Pharma Packaging International、株式會(huì )社愛(ài)爾特、泰爾茂株式會(huì )社、大成化工株式會(huì )社等。預灌封注射器組合件國內的生產(chǎn)企業(yè)主要有：山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司、山東威高普瑞醫藥包裝有限公司、山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、山東永聚醫藥科技有限公司、寧波正力藥品包裝有限公司等。

       預灌封注射器與制劑共同審評審批結果有兩種：已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材(A)、尚未通過(guò)與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材（I）。（詳見(jiàn)表1）

       表1 CDE預灌封注射器登記信息統計表

       部分生產(chǎn)企業(yè)介紹

       BD

       BD是一家全球化的醫療技術(shù)公司，也是全球最早生產(chǎn)預灌封注射器的廠(chǎng)家，目前擁有玻璃預灌封注射器和塑料預灌封注射器生產(chǎn)線(xiàn)，以及注射器或針頭等系列組件，可提供半成品、成品全系列規格的預灌封注射器。BD為全球預灌封注射器的龍頭，約占全球市場(chǎng)份額的70%左右，為預灌封市場(chǎng)的領(lǐng)導者和行業(yè)標準的主要制定者之一。多數生物制藥公司都與BD公司有項目合作,BD為眾多生物技術(shù)藥物、慢性病治療藥物、**產(chǎn)品等成功提供或定制了預灌封注射器組合方案。2016年BD制藥系統預灌封注射器生產(chǎn)線(xiàn)在蘇州啟動(dòng)建設。

       山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司

       威高集團藥品包裝制品公司和山東威高普瑞醫藥包裝有限公司均隸屬于威高集團醫用高分子制品股份有限公司，是中國第一家取得注冊證的預灌封注射器(預充式注射器)生產(chǎn)廠(chǎng)家，也是國內預灌封注射器的龍頭企業(yè)，其產(chǎn)品品種涵蓋整個(gè)預灌封注射器(預充式注射器)規格。

       山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司

       山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司，成立于2004年，該公司擁有亞洲第一條、世界第四條完整預灌封注射器生產(chǎn)線(xiàn)，不僅填補了國內空白，并打破了國外對該產(chǎn)品的壟斷。公司主導產(chǎn)品為1.0ml、2.25ml、3.0ml 預灌封注射器，公司被山東省科技廳批準為"預灌封注射器研究開(kāi)發(fā)中心"。

       山東省藥用玻璃股份有限公司

       山東藥玻是目前是亞洲規模較大的藥用玻璃包裝制品和丁基膠塞系列產(chǎn)品生產(chǎn)基地，是國內藥用玻璃制品行業(yè)的細分領(lǐng)域龍頭，傳統產(chǎn)品一直牢牢占據國內市場(chǎng)的絕對主導地位，公司在2011年獲得國家食品藥品監督管理局頒發(fā)的"預灌封注射器組合件"注冊證，并建成了完整的預灌封注射器產(chǎn)品生產(chǎn)線(xiàn)。

       說(shuō)明：本文不構成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考資料：

       1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)；

       2. Insight數據庫；

       3. 百庫文庫：預灌封注射器介紹；

       4. BD官網(wǎng)；

       5. 山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司官網(wǎng)。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。