隨著中國加入ICH組織和2019年修訂《藥品管理法》，中國藥品法規(guī)正在全面梳理和重新構(gòu)建的歷史階段。在新的藥品法規(guī)體系中，將以藥品審評為核心，而現(xiàn)場核查、標準核準、藥品樣品檢測將作為輔助支持各種來布置。作為核心的藥品審評工作，將堅持"安全、有效和質(zhì)量可控"的原則；而在這些原則中，藥品臨床療效的評價，以及臨床試驗的規(guī)范管理則更是重中之重。

       國家局通過在2015年發(fā)動臨床試驗集中核查（業(yè)界稱為7.22事件），對于臨床試驗中不規(guī)范的行為進行了大幅度糾正，進而提高了臨床試驗質(zhì)量與合規(guī)水平。而在前幾天發(fā)布的2020版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》將臨床試驗管理提高到歷史新高度。在法規(guī)日趨完善和嚴密的情況下，2020年初發(fā)生的新冠肺炎疫情對于臨床試驗的沖擊卻是巨大的；如何將這些對于臨床試驗的不利影響通過合規(guī)、合理、合適手段處理完畢，是近期所有涉及正在進行臨床試驗各利益方非常關(guān)心的問題。

       第一部分.2020版GCP對申辦者質(zhì)量管理體系要求

       1.1.GCP對于申報者的合規(guī)要求

       在臨床試驗實施過程中，申報者應(yīng)該是獲利最多的一方。因此法規(guī)要求申

       辦者承擔更多合規(guī)任務(wù)也是合理的。在2020版GCP中，就明確要求申辦者應(yīng)當建立臨床試驗的質(zhì)量管理體系。具體技術(shù)要求如下：

       ※申辦者的臨床試驗的質(zhì)量管理體系應(yīng)當涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的設(shè)計、實施、記錄、評估、結(jié)果報告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗方案設(shè)計、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對于臨床試驗中做出決策所必須的信息采集。

       ※臨床試驗質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的方法應(yīng)當與臨床試驗內(nèi)在的風險和所采集信息的重要性相符。申辦者應(yīng)當保證臨床試驗各個環(huán)節(jié)的可操作性，試驗流程和數(shù)據(jù)采集避免過于復(fù)雜。試驗方案、病例報告表及其他相關(guān)文件應(yīng)當清晰、簡潔和前后一致。

       ※申辦者應(yīng)當履行管理職責。根據(jù)臨床試驗需要可建立臨床試驗的研究和管理團隊，以指導(dǎo)、監(jiān)督臨床試驗實施。研究和管理團隊內(nèi)部的工作應(yīng)當及時溝通。在藥品監(jiān)督管理部門檢查時，研究和管理團隊均應(yīng)當派員參加。

       ※申辦者應(yīng)該基于風險進行質(zhì)量管理。應(yīng)當識別影響到臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)的風險。該風險應(yīng)當從兩個層面考慮：系統(tǒng)層面，如設(shè)施設(shè)備、標準操作規(guī)程、計算機化系統(tǒng)、人員、供應(yīng)商；臨床試驗層面，如試驗藥物、試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和記錄、知情同意過程。

       ※申辦者在實施風險管理時（QRM），應(yīng)該針對可能發(fā)生的偏差進行評估和管控。減少風險的控制措施應(yīng)當體現(xiàn)在試驗方案的設(shè)計和實施、監(jiān)查計劃、各方職責明確的合同、標準操作規(guī)程的依從性，以及各類培訓(xùn)。

       1.2.法規(guī)對于研究者的合規(guī)要求

       在臨床試驗實施過程中，雖然研究者不是最大獲利者，但是臨床試驗很多具體操作工作都是研究者實施和承擔的，因此需要研究者也承擔部分合規(guī)任務(wù)。

       ※研究者在臨床試驗期間確保所有參加臨床試驗的人員充分了解試驗方案及試驗用藥品，明確各自在試驗中的分工和職責，確保臨床試驗數(shù)據(jù)的真實、完整和準確。

       ※研究者監(jiān)管所有研究人員執(zhí)行試驗方案，并采取措施實施臨床試驗的質(zhì)量管理。

       ※臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當設(shè)立相應(yīng)的內(nèi)部管理部門，承擔臨床試驗的管理工作。

       第二部分.新冠疫情對于臨床試驗產(chǎn)生的沖擊分析

       新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，到目前持續(xù)將近4個月時間，對于中國藥企正在進行的各類臨床試驗產(chǎn)生了巨大影響，表現(xiàn)在如下方面：

       ※受試者出于安全考慮，主動脫離臨床試驗，形成脫落案例。

       ※官方處于防疫要求，要求部分臨床試驗暫停。

       ※由于很多醫(yī)護人員的主要精力用于抗疫，因此造成部分臨床試驗暫停。

       ※由于疫情而造成的各類臨床試驗用藥品和檢測試劑供應(yīng)不足，導(dǎo)致臨床試驗暫停。

       ※由于疫情影響，導(dǎo)致部分臨床試驗樣本檢測延遲，甚至失去檢測意義。

       ※由于疫情影響，導(dǎo)致很多臨床試驗方案需要大幅度修改。

       ※由于疫情影響，已經(jīng)安排的內(nèi)部監(jiān)查和稽查任務(wù)被延遲。

       ※由于疫情影響，很多官方檢查任務(wù)被延遲，需要重新安排檢查日程。

       可以說，上面這些由于新冠疫情造成的沖擊，對于所有未完成的臨床試驗都產(chǎn)生了巨大影響。對于部分雖然沒有開展，但是出于啟動招募階段的臨床試驗，也產(chǎn)生了延遲影響。

       第三部分.國家局和CDE最新政策要點解析

       針對上述新冠疫情造成的客觀不利影響，制藥企業(yè)、CRO和臨床機構(gòu)等各方，都迫切需要官方給與明確指導(dǎo)和具體技術(shù)建議。對此，官方陸續(xù)采取了如下措施：

       3.1.國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場主體登記注冊工作的通知》，提到：要求各地市場監(jiān)管部門充分運用市場主體登記注冊全程電子化手段，確保疫情防控期間市場主體登記注冊工作平穩(wěn)有序開展。根據(jù)這份文件，所有藥監(jiān)系統(tǒng)施政官方，應(yīng)該結(jié)合疫情特點，以積極服務(wù)態(tài)度，盡量采用電子化手段來完成例行的監(jiān)督和管理工作。

       3.2.《天津市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應(yīng)急防控期間藥物臨床試驗管理工作的通知》，其中提到多方面的具體要求：一、進一步提高疫情防控工作的政治意識。二、開展藥物臨床試驗評估，降低疫情防控風險。三、保證受試者合法權(quán)益。四、加強嚴重不良事件的處置。五、積極開展疫情相關(guān)的藥物臨床試驗。

       3.3.2020年4月30日，CDE發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。這份文件雖然看似過渡期文件，而對于臨床試驗中存在的各類偏差和變更都具有指導(dǎo)意義。

       ※基本原則

       根據(jù)CDE這份指導(dǎo)原則，再次明確臨床試驗的基本原則是：（一）受試

       者保護原則。（二）藥物警戒與風險管理要規(guī)范。

       ※治療新冠肺炎藥物的臨床試驗管理要求

       這份指導(dǎo)提到如下需要遵循的要求：（一）強化藥物臨床試驗信息及時報告和風險評估。（二）臨床試驗方案的變化，要合理調(diào)整和安排。（三）臨床試驗地點的管理要謹慎并合規(guī)。（四）臨床試驗監(jiān)察和稽查的特殊考慮，要全面和細致。

       ※重新評估臨床試驗的啟動和進行

       針對部分受到新冠疫情較大的臨床試驗，官方建議重新啟動和進行。并考慮如下技術(shù)要點：1、啟動新臨床試驗和招募新受試者；2、關(guān)閉試驗機構(gòu)和啟動新試驗機構(gòu)；3、暫?；蚪K止治療。

       ※改進臨床試驗安全管理的可能措施

       如果申辦者對于已經(jīng)啟動的臨床試驗，經(jīng)過充分評估認為還有繼續(xù)進行的價值，需要考慮如下技術(shù)要點：1、加強對受試者的關(guān)注；2、受試者的訪視；3、試驗藥品的發(fā)放；4、知情同意的變更。

       ※臨床試驗相關(guān)各方溝通交流

       CDE在指導(dǎo)原則中還提到，為了共同應(yīng)對新冠疫情對于臨床試驗的影響，建議申辦者在實施相關(guān)工作之前，積極和cde溝通。建議如下：1、申請人與監(jiān)管機構(gòu)溝通；2、申請人與研究機構(gòu)和受試者溝通。

       第四部分.企業(yè)應(yīng)對策略分析

       針對上面匯總的信息和法規(guī)建議，筆者建議制藥企業(yè)（申辦者）在評估和處置受到新冠疫情影響的臨床試驗時，考慮如下應(yīng)對策略：

       ※組織專業(yè)技術(shù)團隊，全面評估一個項目受影響情況；要考慮臨床試驗機構(gòu)后續(xù)工作能力、受試者脫落情況和后續(xù)參加意愿、樣品檢測情況和數(shù)據(jù)完整性情況、目前數(shù)據(jù)保存情況、CT藥品供應(yīng)情況等。

       ※在上面提到的全面、充分評估基礎(chǔ)上，對于臨床試驗做出重新啟動或者繼續(xù)進行的決策結(jié)論。

       ※不管得到那種結(jié)論，都需要考慮是否需要重新通過倫理委員會審核問題。如果需要，要盡快整理資料重新提交。

       ※涉及臨床試驗方案變更，要和倫理委員會，以及CDE及時溝通。并且根據(jù)官方要求及時提交備案或者補充申請。

       ※評估受試者情況，如果需要重新招募，需要盡快啟動招募工作。因為受到疫情影響，估計受試者資源會持續(xù)緊張。在招募新的受試者時，需要考慮2020版GCP的新要求。

       ※對于已經(jīng)產(chǎn)品的生化樣品檢測問題，評估是否還可以繼續(xù)使用。如果不能使用，要制定新的取樣計劃和檢測計劃。

       ※對于目前處于臨床試驗機構(gòu)的臨床試驗藥品，要評估是否還可以繼續(xù)使用。如果不能滿足新試驗需要，或者不能繼續(xù)使用，需要盡快安排生產(chǎn)。

       ※對于所有已經(jīng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，不管是電子數(shù)據(jù)還是紙質(zhì)數(shù)據(jù)，要評估是否可以繼續(xù)使用。不能繼續(xù)使用的，要封存，而不是簡單銷毀。因為后續(xù)藥監(jiān)部門可能會檢查這些數(shù)據(jù)。

       總之，希望藥品企業(yè)應(yīng)該積極學(xué)習(xí)新的GCP以及其他法規(guī)，擬定針對受到新冠疫情影響的臨床試驗的應(yīng)對方案，并積極和CDE、CRO、研究者和臨床試驗機構(gòu)溝通，協(xié)調(diào)處理這些問題，以推動項目健康、順利前行。

       說明：本文不構(gòu)成價值判斷和投資建議。

       參考文獻

       1-2020版GCP

       2-NMPA官網(wǎng)信息

       3-天津《天津市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應(yīng)急防控期間藥物臨床試驗管理工作的通知》

       4-《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場主體登記注冊工作的通知》

       5-cde《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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