3月25日，中國國家藥監局發(fā)布《國家藥監局關(guān)于暫停進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用美國Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的公告 》（2020年 第44號），對美國新基（celgene）公司的注射用紫杉醇（白蛋白結合型）產(chǎn)品發(fā)出警告，要求各地口岸檢驗所暫停發(fā)放進(jìn)口通關(guān)單。
可以說(shuō)此消息一出，立即引發(fā)行業(yè)關(guān)注。美國新基（celgene）是一家著(zhù)名的生物制藥企業(yè)，致力于創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。自2008年開(kāi)始進(jìn)軍中國市場(chǎng)，已經(jīng)在中國市場(chǎng)耕耘12年多。
本次被國家藥監局警告的新基產(chǎn)品注射用紫杉醇（白蛋白結合型）是新基的原研產(chǎn)品，該產(chǎn)品已經(jīng)在2020年1月的集中采購中標；另外兩家中標企業(yè)是石藥歐意公司和江蘇恒瑞公司，當時(shí)山東齊魯制藥落標。
根據市場(chǎng)信息，新基制藥注射用紫杉醇（白蛋白結合型）2018年公立醫院銷(xiāo)售規模為7.21億元，屬于過(guò)億元級別的大品種。本次美國新基公司被國家藥監局警告，不僅會(huì )喪失市場(chǎng)優(yōu)勢地位，也會(huì )連累新基的總體業(yè)績(jì)。
第一部分：新基問(wèn)題細節分析
根據國家藥品監督管理局的公告，為美國新基生產(chǎn)注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的公司是Fresenius Kabi USA, LLC，生產(chǎn)地址是2020 Ruby Street, Melrose Park, IL 60160, USA。經(jīng)過(guò)國家局檢查人員檢查發(fā)現，該產(chǎn)品部分關(guān)鍵生產(chǎn)設施不符合我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，存在生產(chǎn)過(guò)程無(wú)菌控制措施不到位等問(wèn)題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》要求。
雖然上面公告提到的具體信息很少，但是行業(yè)內容對于無(wú)菌生產(chǎn)熟悉的專(zhuān)業(yè)人士都知道，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)對于人員素質(zhì)、質(zhì)量體系完備性、關(guān)鍵設施和設備的功能和維護、以及無(wú)菌環(huán)境監控都有很高的要求。本次美國新基被警告，問(wèn)題主要出在兩個(gè)方面：關(guān)鍵設施方面和無(wú)菌工藝控制方面。
第二部分：境外檢查系統的逐步建設
在過(guò)去的很長(cháng)時(shí)間內，由于資源和人力的限制，中國國家藥監局把監督和檢查的工作重點(diǎn)放在國內，主要負責國內制藥企業(yè)的GMP跟蹤檢查和日常監督檢查，以及負責藥品研發(fā)中的研制現場(chǎng)核查和生產(chǎn)現場(chǎng)核查。在過(guò)去，CFDA執行這樣工作模式是有原因的：檢查員隊伍不足，完成國內GMP認證檢查和研發(fā)的現場(chǎng)核查以及很吃力；檢查員隊伍的素質(zhì)和能力還不能滿(mǎn)足實(shí)施境外檢查的要求；對境外制藥企業(yè)進(jìn)行檢查的工作制度和流程還沒(méi)有建立起來(lái)。
自2011年3月份開(kāi)始，CFDA在全國推行2010版GMP。國內制藥企業(yè)經(jīng)過(guò)新版GMP的實(shí)踐和鍛煉，GMP水平不斷提高；同時(shí)，檢查員隊伍的數量和素質(zhì)都不斷提高。為此，不管是國家局內部，還是中國國內制藥行業(yè)，都呼吁要對藥品國內外生產(chǎn)商實(shí)施平等的監管政策，要建立和完善制度，對境外制藥企業(yè)開(kāi)展各類(lèi)檢查。
國家局從2010年開(kāi)始，在全國多次舉辦高水平培訓班。從全國檢查員隊伍中，抽調業(yè)務(wù)能力強、年輕、英語(yǔ)基礎好的檢查員，經(jīng)過(guò)培訓和考核，認定為國際GMP檢查員。經(jīng)過(guò)幾年的努力，中國國際檢查員隊伍在不斷加強和壯大。
2012年8月20日，國家局發(fā)布《國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司關(guān)于<境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法>征求意見(jiàn)的通知》,對《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法》在制藥行業(yè)進(jìn)行意見(jiàn)征求。這份文件，對境外檢查的法律依據、檢查范圍、檢查類(lèi)型、檢查隊伍組成、檢查流程、檢查結果的判定都進(jìn)行了詳細規定。
在做好了各項準備工作以后，在2013年度中，CFDA已經(jīng)開(kāi)始逐步開(kāi)展和推進(jìn)針對境外制藥企業(yè)的各項檢查。在2013年12月24日，CFDA發(fā)布《2014年進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現場(chǎng)檢查任務(wù)公告》。其中，共25個(gè)品種被列為2014年度的境外檢查目標。這些品種的生產(chǎn)企業(yè)分布于世界各地，例如德國、法國、日本、美國等國家。可以說(shuō)，這份公告是中國國家藥監局開(kāi)展正式境外檢查的第一步。
在隨后的幾年時(shí)間內，國家藥監局都持續規范境外檢查工作，不斷增強境外檢查力度，為確保中國國民用藥安全發(fā)揮了積極作用。
第三部分：近2年中國藥政部門(mén)境外檢查案例分析
筆者根據中國國家藥監局官網(wǎng)信息，搜集和匯總了近幾年中國藥監局對境外企業(yè)檢查的典型案例信息，供制藥同仁借鑒。
解析：從上面各個(gè)案例可以看出，不管是印度制藥企業(yè)，還是歐美制藥企業(yè)，都普遍存在的問(wèn)題是注冊工藝和實(shí)際工藝不一致；或者是交叉污染問(wèn)題控制不好。而無(wú)菌企業(yè)的風(fēng)險則多屬于工藝控制和硬件相關(guān)問(wèn)題。
結語(yǔ)
中國醫藥市場(chǎng)的快速發(fā)展不僅吸引國內的投資者，也對境外制藥企業(yè)產(chǎn)生很大的新引力。尤其是近幾年，境外制藥企業(yè)不管是直接進(jìn)口，還是在中國境內建廠(chǎng)，都持續加大對中國醫藥市場(chǎng)的投資力度。隨著(zhù)2019年底中國全面實(shí)施MAH制度，以后藥品MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)之間分離的趨勢會(huì )更明顯。而這樣的新局面，也不斷挑戰中國國家藥監局的監管能力和體系建設。希望在目前的基礎上，國家局積極強化資源配置和制度完善，不斷加強各類(lèi)MAH的檢查與合規責任履行力度，確保中國民眾用藥安全。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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