新型冠狀病毒疫情隨著(zhù)持續發(fā)展，對于中國民眾的生活產(chǎn)生了巨大影響，而且對于經(jīng)濟的影響也日益顯現。不僅如此，對于藥品研發(fā)中的關(guān)鍵階段——臨床試驗工作，這次疫情的影響也是巨大的。臨床試驗的工作屬性，決定了這些工作和醫療機構、醫護人員密切相關(guān)；而本次疫情的發(fā)生，對于大部分地區的醫療機構正常秩序產(chǎn)生了沖擊，這也不可避免的波及到正在進(jìn)行的臨床試驗。

       筆者根據相關(guān)數據庫數據，結合法規和指南，并考慮到本次疫情對于湖北地區的醫療機構影響甚大的特點(diǎn)，撰寫(xiě)本文，希望可以為正在開(kāi)展的臨床試驗工作提供借鑒和幫助。

       第一部分：GCP對突發(fā)情況的規定和處置

       目前中國現行版本的《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規范》還是2002年版本，已經(jīng)顯得過(guò)于陳舊。在2018年7月，國家藥監局發(fā)布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》，對于涉及臨床試驗的相關(guān)要求進(jìn)行重新梳理。筆者根據這份最新草案，結合本次疫情，把對受試者利益相關(guān)條款列舉如下：

       第三條藥物臨床試驗應當符合《世界醫學(xué)大會(huì )赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于科學(xué)和社會(huì )獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權益的主要措施。

       第九條臨床試驗的質(zhì)量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過(guò)程，以確保受試者保護、試驗數據和結果的可靠性，以及臨床試驗遵守相關(guān)法律法規。

       第十八條研究者應當給予受試者適合的醫療處理：

       （二）在臨床試驗和隨訪(fǎng)期間，對于受試者出現與試驗相關(guān)的不良事件，包括有臨床意義的實(shí)驗室異常時(shí)，研究者和臨床試驗機構應當保證受試者得到妥善地醫療處理，并將相關(guān)情況如實(shí)告知受試者。研究者應當警惕受試者是否有其他疾病，并同時(shí)關(guān)注可能干擾臨床試驗結果或者受試者安全的合并用藥。（四）受試者可以無(wú)理由退出臨床試驗。研究者在尊重受試者個(gè)人權利的同時(shí)，應當盡量了解其退出理由。

       第二十條研究者應當遵守試驗方案。。。。為了消除對受試者的緊急危害，在未獲得倫理委員會(huì )同意的情況下，研究者修改或者偏離試驗方案時(shí)，應當及時(shí)向倫理委員會(huì )、申辦者報告，并說(shuō)明理由，必要時(shí)報告藥品監督管理部門(mén)。

       解析：根據上面的法規內容，結合本次疫情的突發(fā)性和影響程度，估計臨床試驗會(huì )出現藥品供應不及時(shí)、為了避免集聚而被官方要求臨時(shí)暫停試驗、檢測樣品由于檢驗機構不能及時(shí)恢復檢測而暫停、部分受試者由于多種原因而中途脫落等現象。這些情況，都需要臨床試驗申報者、CRO和試驗基地及時(shí)調整方案，上報官方、修訂試驗方案來(lái)應對。

       第二部分：最新法規對于疫情期間臨床試驗管理要求

       2.1-國家局文件解析

       在本次疫情之初，國家藥監局發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場(chǎng)主體登記注冊工作的通知》，提到：要求各地市場(chǎng)監管部門(mén)充分運用市場(chǎng)主體登記注冊全程電子化手段，確保疫情防控期間市場(chǎng)主體登記注冊工作平穩有序開(kāi)展。 《通知》指出，疫情防控期間，各地市場(chǎng)監管部門(mén)要積極引導企業(yè)和社會(huì )公眾全程通過(guò)網(wǎng)上辦理市場(chǎng)主體登記注冊業(yè)務(wù)，推行辦件寄遞、自助打印等服務(wù)，盡可能減少人員接觸。疫情嚴重地區，經(jīng)報地方黨委政府批準和上級市場(chǎng)監管部門(mén)備案后，可暫停市場(chǎng)主體登記注冊現場(chǎng)窗口服務(wù)，全程通過(guò)網(wǎng)上辦理。

       《通知》要求，各地市場(chǎng)監管部門(mén)為做好疫情防控工作、在市場(chǎng)主體登記注冊方面采取的相關(guān)舉措，要及時(shí)通過(guò)報紙、政府網(wǎng)站等方式告知社會(huì )公眾，提供相關(guān)網(wǎng)上服務(wù)系統網(wǎng)址、人工咨詢(xún)服務(wù)電話(huà)以及通信地址等，明確辦理渠道和辦理流程。

       通過(guò)上面文件，雖然國家局文件沒(méi)有明確針對藥品臨床試驗，但是從文件**，可以看出凡是國家藥監局監管范圍的各類(lèi)產(chǎn)品注冊申報工作，都適用于這個(gè)通知。凡是臨床試驗發(fā)生的突發(fā)問(wèn)題和重大變更，都應該及時(shí)上報藥監局；藥監局也會(huì )及時(shí)反饋。

       2.2-部分省局文件解析

       在2020年2月1日，天津市藥品監督管理局發(fā)布了《天津市藥品監督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應急防控期間藥物臨床試驗管理工作的通知》，其中提到更具體要求：

       一、進(jìn)一步提高疫情防控工作的政治意識：各機構要深刻認識疫情防控的嚴峻形勢，堅定不移地執行黨中央、國務(wù)院、市委、市政府的決策部署，把疫情防控作為當前最重要的工作來(lái)抓，建立疫情防控期間藥物臨床試驗管理的應急預案，建立健全臨床試驗管理與疫情處置的快速銜接通道，把人民生命安全和健康放在第一位。

       二、開(kāi)展藥物臨床試驗評估，降低疫情防控風(fēng)險：為盡可能減少人員流動(dòng)和聚集，降低大范圍暴發(fā)流行的風(fēng)險，各機構應開(kāi)展藥物臨床試驗評估，根據本單位實(shí)際情況開(kāi)展相關(guān)工作。建議暫停對疫情防控有直接影響的臨床試驗，暫停需進(jìn)行集體篩選、集體入組的臨床試驗，暫緩臨床試驗患者的篩選工作。

       三、保證受試者合法權益：為保證受試者在藥物臨床試驗中的合法權益，對已參加藥物臨床試驗的受試者，無(wú)必須停止臨床試驗的情況，應繼續進(jìn)行臨床試驗。非住院治療時(shí)，在不影響臨床試驗開(kāi)展的前提下，可利用信息化手段進(jìn)行，減少臨床試驗相關(guān)人員的流動(dòng)，降低疫情傳播風(fēng)險，同時(shí)，研究者應對受試者進(jìn)行疫情風(fēng)險排查，并將異常情況報送本單位疫情防控部門(mén)。

       四、加強嚴重不良事件的處置：充分發(fā)揮倫理委員會(huì )的審查作用，合理評估疫情期間嚴重不良事件，妥善處置臨床試驗中疑似新型冠狀病毒感染情況，及時(shí)向國家和我市藥物臨床試驗管理部門(mén)報送嚴重不良事件信息。疫情防控期間，我市嚴重不良事件信息可通過(guò)天津市藥物臨床試驗監管信息化系統報送。

       五、積極開(kāi)展疫情相關(guān)的藥物臨床試驗

       為及時(shí)有效防控新型冠狀病毒感染的肺炎疫情，鼓勵有條件的機構開(kāi)展經(jīng)國家藥品監督管理局批準有利于新型冠狀病毒感染肺炎防治的藥物臨床試驗。開(kāi)展此類(lèi)臨床試驗的機構須按照國家衛生行政部門(mén)要求，做好相關(guān)人員的防護和隔離。

       第三部分：湖北地區臨床試驗機構盤(pán)點(diǎn)和預估

       經(jīng)過(guò)檢索，截止到2020年2月15日，在NMPA官網(wǎng)上面登記的臨床試驗機構共1802條。在檢索地址欄輸入關(guān)鍵詞 "湖北" ，顯示檢索結果是 67 條記錄；而當輸入關(guān)鍵字 "武漢" 時(shí)，顯示檢索結果是49 條記錄。數據庫部分截圖如下：

       武漢市是湖北省省會(huì )，也是中國中南地區的經(jīng)濟、文化和交通中心。本次疫情持續如此長(cháng)時(shí)間，估計對在武漢上述臨床試驗機構進(jìn)行臨床試驗的項目，影響很大。

       第四部分：應對策略和建議

       根據上面的法規指南和數據匯總分析，針對目前受到影響的臨床試驗，擬定如下應對策略，僅供參考：

       第一．臨床用藥方法的供應不及時(shí)問(wèn)題：針對類(lèi)似問(wèn)題，臨床試驗機構應該先評估本機構庫存藥品情況，是否可以滿(mǎn)足方案要求時(shí)間內的給藥數量。如果確實(shí)不足，應該盡快核實(shí)，是否申辦單位庫存是否有足夠數量、質(zhì)量合格的藥品可以滿(mǎn)足；可以通過(guò)快遞方式來(lái)獲得藥品。

       第二．部分生化樣品檢測問(wèn)題：在疫情一開(kāi)始的情況下，很多臨床檢驗機構還可以開(kāi)展工作。但是隨著(zhù)疫情持續發(fā)展，估計大部分臨床樣品檢驗機構都暫停業(yè)務(wù)。在這種情況下，申報者應該積極發(fā)出各類(lèi)提醒和通知，核實(shí)樣品所處位置，根據過(guò)去研究資料，盡快評估并確定樣品合適的保存條件（常溫、陰涼、冷存、冷凍等條件）。然后將評估后的樣品儲存建議發(fā)給相關(guān)單位，確保樣品可以得到合適的暫存，以備疫情解除后的再次檢測。

       第三．避免受試者集聚問(wèn)題：根據傳染病防治相關(guān)法規，以及上面天津市的要求，為了避免由于受試者集聚導致的疫情擴散，應該及時(shí)評估臨床試驗項目，并采取應對措施。如果確實(shí)不能再繼續集中管理受試者來(lái)進(jìn)行相關(guān)臨床試驗，應該根據項目具體進(jìn)行的試驗階段，起草書(shū)目的應對方案，確定（a）試驗暫停，以后視條件再恢復；（b）已經(jīng)獲得的數據完全放棄，待疫情解除后重新開(kāi)始；（c）根據項目性質(zhì)，部分項目數據繼續有效，部分項目數據徹底放棄等。

       第四．受試者脫落問(wèn)題：在臨床試驗進(jìn)行過(guò)程中，一旦受試者脫離集中管理，很可能發(fā)生受試者脫落問(wèn)題。例如有的受試者因為家庭原因不能再參加后續試驗，有的受試者由于自身原因不能再參加后續試驗，甚至有的受試者聯(lián)系不上的情況。面對這些情況，需要根據試驗進(jìn)行的程度、已經(jīng)形成的數據數量、完成項目的情況來(lái)綜合評估和應對。并根據評估結果，盡可能聯(lián)系原受試者；或者盡量獲得受試者不能參加后續試驗的原因，以及及時(shí)招募其他受試者來(lái)補充進(jìn)來(lái)。

       第五．各類(lèi)數據規范管理問(wèn)題：在2015年之前，中國臨床試驗的質(zhì)量與現場(chǎng)核查力度都不足，導致嚴重的臨床試驗質(zhì)量滑坡問(wèn)題。隨著(zhù)2015年的7.22事件而進(jìn)行的大規模的臨床試驗核查，國內臨床試驗管理規范性和數據合規性都顯著(zhù)提高。因此說(shuō)，本次疫情的突然，也是臨床試驗數據管理的一個(gè)挑戰。QA人員應該對已經(jīng)形成的紙質(zhì)數據和電子數據，按照SOP和相關(guān)法規指南規范封存。待疫情解除后，全面評估后，對可以利用的數據納入統計范圍；對于不能利用的數據給出書(shū)面詳細說(shuō)明，然后補充其他相關(guān)數據。

       結語(yǔ)

       應該說(shuō)，本次疫情既凸顯了醫療行業(yè)在社會(huì )各行業(yè)中關(guān)鍵地位，也對醫療行業(yè)的合規性提出了挑戰。這需要行業(yè)內容的質(zhì)量體系運行人員根據對自己公司的影響大小，結合ICH Q9的風(fēng)險評估原則，來(lái)擬定合適的評估方案進(jìn)行科學(xué)評估，然后采取足夠合適與科學(xué)的風(fēng)險控制策略，來(lái)控制疫情對臨床試驗產(chǎn)生的不利影響。

       參考文獻

       1-《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規范》

       2- NMPA官網(wǎng)信息

       3-丁香園insight數據庫

       4-CDE數據庫

       5-相關(guān)省藥監局官網(wǎng)信息

       6-百度信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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