隨著(zhù)2019年8月26日《藥品管理法》新修訂版本的頒布和生效，中國藥品管理進(jìn)入一個(gè)新的歷史階段。近期，國家藥監局連續發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）、《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）和《藥品經(jīng)營(yíng)監督管理辦法》（征求意見(jiàn)稿）以及其他文件；隨著(zhù)這些文件的發(fā)布，中國藥品監管新局面在逐步形成。

       而在2020年1月15日，中美貿易談判第一階段文本（全稱(chēng)是《中華人民共和國政府和美利堅合眾國政府經(jīng)濟貿易協(xié)議》）全文公布，其中不可避免的涉及了部分藥品管理條款。這份重要的國際間協(xié)議對于中國藥政管理也會(huì )產(chǎn)生很多影響，并對正在修訂的上述法規產(chǎn)生影響。現在筆者為各位梳理要點(diǎn)，解析文本，期望可以為制藥同仁提供參考。

       文本要點(diǎn)1-中美就藥品專(zhuān)利事宜達成協(xié)議，推進(jìn)藥品專(zhuān)利規范進(jìn)行

       在《中華人民共和國政府和美利堅合眾國政府經(jīng)濟貿易協(xié)議》第三節藥品相關(guān)的知識產(chǎn)權部分，提到：藥品事關(guān)人民生命健康，尋找治療和治愈疾病的新方法的需求持續存在，例如針對癌癥、糖尿病、高血壓和中風(fēng)等。為促進(jìn)中美雙方在醫藥領(lǐng)域的創(chuàng )新與合作，更好滿(mǎn)足患者需要，雙方應為藥品相關(guān)知識產(chǎn)權，包括專(zhuān)利以及為滿(mǎn)足上市審批條件而提交的未經(jīng)披露的試驗數據或其他數據，提供有效保護和執法。

       解析：從上面內容看，中美達成的協(xié)議對于藥品知識產(chǎn)權給與重點(diǎn)關(guān)注。預計這項政策對于知識產(chǎn)權隊伍強悍、專(zhuān)利布局深遠的企業(yè)會(huì )是重大利好；而對于部分創(chuàng )新藥品企業(yè)，如果所持產(chǎn)品的知識產(chǎn)權不是很清晰，或者存在潛在侵權問(wèn)題，估計會(huì )被打壓。當然從長(cháng)遠看，對于提升中國制藥企業(yè)的產(chǎn)權保護意識，增加創(chuàng )新力的培養是有利的。

       第1.10條 考慮補充數據

       一、中國應允許藥品專(zhuān)利申請人在專(zhuān)利審查程序、專(zhuān)利復審程序和司法程序中，依靠補充數據來(lái)滿(mǎn)足可專(zhuān)利性的相關(guān)要求，包括對公開(kāi)充分和創(chuàng )造性的要求。

       解析：這部分條款，意味著(zhù)專(zhuān)利申請人在工作過(guò)程中有多次補充數據的機會(huì )。在司法程序中的多次補充機會(huì )，對于專(zhuān)利持有人會(huì )更有利，預估專(zhuān)利訴訟官司有延長(cháng)趨勢。

       二、美國確認，美國現行措施給予與本條款規定內容同等的待遇。

       第1.11條 專(zhuān)利糾紛早期解決的有效機制

       一、作為批準包括生物藥在內的藥品上市的條件，如果中國允許原始提交安全性與有效性信息的人以外的其他人，依靠之前已經(jīng)獲批產(chǎn)品的安全性和有效性的證據或信息，例如在中國或其他國家、地區已獲上市批準的證據，中國應：（一）規定制度，以通知專(zhuān)利權人、被許可人或上市許可持有人，上述其他人正在已獲批產(chǎn)品或其獲批使用方法所適用的專(zhuān)利有效期內尋求上市該產(chǎn)品；（二）規定足夠的時(shí)間和機會(huì )，讓該專(zhuān)利權人在被指控侵權的產(chǎn)品上市之前尋求（三）段中提供的救濟；以及（三）規定司法或行政程序和快速救濟，例如行為保全措施或與之相當的有效的臨時(shí)措施，以便及時(shí)解決關(guān)于獲批藥品或其獲批使用方法所適用的專(zhuān)利的有效性或侵權的糾紛。

       解析：從上面內容看，針對這些涉及藥品審評過(guò)程中的專(zhuān)利糾紛，需要國家藥監局在藥品注冊管理辦法中給予原則性規定，并專(zhuān)門(mén)出臺制度來(lái)管理藥品審評審批過(guò)程中的專(zhuān)利糾紛。

       ◆《藥品注冊管理辦法》（2007版-現行版）雖然沒(méi)有明確規定采用專(zhuān)利鏈接制度，但是采用了一個(gè)折中條款。

       第十八條 申請人應當對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專(zhuān)利及其權屬狀態(tài)的說(shuō)明；他人在中國存在專(zhuān)利的，申請人應當提交對他人的專(zhuān)利不構成侵權的聲明。對申請人提交的說(shuō)明或者聲明，藥品監督管理部門(mén)應當在行政機關(guān)網(wǎng)站予以公示。

       藥品注冊過(guò)程中發(fā)生專(zhuān)利權糾紛的，按照有關(guān)專(zhuān)利的法律法規解決。

       第十九條 對他人已獲得中國專(zhuān)利權的藥品，申請人可以在該藥品專(zhuān)利期屆滿(mǎn)前2 年內提出注冊申請。國家食品藥品監督管理局按照本辦法予以審查，符合規定的，在專(zhuān)利期滿(mǎn)后核發(fā)藥品批準文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫藥產(chǎn)品注冊證》。

       ◆核實(shí)了《藥品注冊管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》20191210草案，目前草案第三稿沒(méi)有涉及任何專(zhuān)利鏈接制度信息，也沒(méi)有針對藥品審評注冊階段知識產(chǎn)權爭議的條款。

       ◆核實(shí)了《中華人民共和國藥品管理法》（20190826修訂稿），也對涉及藥品專(zhuān)利沒(méi)有任何規定。

       初步估計上述兩部法規要修訂，增加類(lèi)似相關(guān)內容。

       ◆檢索CDE官網(wǎng)，只發(fā)現一條 20090819的通知：為方便注冊申請人瀏覽查詢(xún)藥品注冊相關(guān)專(zhuān)利信息，我中心特在CDE網(wǎng)站主頁(yè)"服務(wù)大廳"欄目增設SFDA網(wǎng)站"藥品注冊相關(guān)專(zhuān)利信息公開(kāi)公示專(zhuān)欄"鏈接，敬請關(guān)注。

       從NMPA數據庫，雖然有一個(gè)數據庫名為"藥品注冊相關(guān)專(zhuān)利信息公開(kāi)公示"，但是這個(gè)數據庫的完善性和相關(guān)關(guān)聯(lián)性很差。

       例如下面是美國FDA的OB（橙皮書(shū)）檢索途徑，可以看到下面和專(zhuān)利相關(guān)的檢索入口。但是國內目前還沒(méi)有建立如此便捷的專(zhuān)利鏈接制度。

       二、中國應在全國范圍內建立與上述第一段相符的藥品相關(guān)制度，包括規定專(zhuān)利權人、被許可人或上市許可持有人有權在被指控侵權的產(chǎn)品獲得上市許可前提起訴訟，就可適用專(zhuān)利的有效性或侵權的糾紛解決尋求民事司法程序和快速救濟。中國還可提供行政程序解決此類(lèi)糾紛。

       解析：根據上面這條解析，估計藥品審批制度、知識產(chǎn)權法都需要做適當調整。

       目前雖然在《藥品注冊管理辦法》（2007版）中要求藥品注冊申請人提供不侵權的聲明，但是在藥品審評審批過(guò)程中，一般采用―――Bolar例外原則。因為對于藥品來(lái)說(shuō)，由于藥品在上市之前必須經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的立項、各類(lèi)技術(shù)研究、動(dòng)物試驗、臨床試驗和行政審批過(guò)程。所以，如果等到藥品專(zhuān)利權屆滿(mǎn)后才允許注冊報批，那就意味著(zhù)在注冊報批的幾年時(shí)間里，盡管專(zhuān)利權已經(jīng)到期，但其他人仍然無(wú)法使用該過(guò)期專(zhuān)利獲得利益，這在無(wú)形中等于延長(cháng)了專(zhuān)利權的保護期，對公眾顯然是不合理的。對于這些支持藥品研發(fā)，而不支持藥品商業(yè)化銷(xiāo)售的行為，是否侵權，在本次中美貿易談判后，會(huì )得到更清晰界定。

       三、美國確認，美國現行措施給予與本條款規定內容同等的待遇。

       第四節 專(zhuān)利

       第1.12條 專(zhuān)利有效期的延長(cháng)

       一、雙方應規定延長(cháng)專(zhuān)利有效期以補償專(zhuān)利授權或藥品上市審批過(guò)程中的不合理延遲。

       解析：這段怎么說(shuō)呢？雖然國內CDE一直在持續投入資源加快審評審批，力求審評審批時(shí)間符合相關(guān)規定，但是不合理的延遲一直存在。而對于不合理的延遲，估計國內企業(yè)有更痛苦的感受和發(fā)言權。

       二、（一）中國在專(zhuān)利權人的請求下，應延長(cháng)專(zhuān)利的有效期，以補償在專(zhuān)利授權過(guò)程中并非由申請人引起的不合理延遲。就本條規定而言，不合理延遲應至少包含，自在中國提交申請之日起4年內或要求審查申請后3年內未被授予專(zhuān)利權，以較晚日期為準。

       解析：這一條很清晰。凡是由于行政效率低造成的專(zhuān)利有效期縮短問(wèn)題，應該給與合適補償。進(jìn)而，導致仿制藥公司會(huì )受到更多影響，仿制藥上市步伐會(huì )減緩；而原研公司或者專(zhuān)利持有人可以利用這些條款享受更長(cháng)時(shí)間的壟斷利潤。

       （二）對于在中國獲批上市的新藥產(chǎn)品及其制造和使用方法的專(zhuān)利，應專(zhuān)利權人的請求，中國應對新藥產(chǎn)品專(zhuān)利、其獲批使用方法或制造方法的專(zhuān)利有效期或專(zhuān)利權有效期提供調整，以補償由該產(chǎn)品首次在中國商用的上市審批程序給專(zhuān)利權人造成的專(zhuān)利有效期的不合理縮減。任何此種調整都應在同等的限制和例外條件下，授予原專(zhuān)利中適用于獲批產(chǎn)品及使用方法的對產(chǎn)品、其使用方法或制造方法的專(zhuān)利主張的全部專(zhuān)有權。中國可限制這種調整至最多不超過(guò)5年，且自在中國上市批準日起專(zhuān)利總有效期不超過(guò)14年。

       解析：無(wú)論如何，上述條款一旦落地，都會(huì )對創(chuàng )新藥公司或者專(zhuān)利持有人產(chǎn)生很強的保護作用，并進(jìn)而促進(jìn)藥品研發(fā)創(chuàng )新的積極性。但是，在短期內，對于國內某些搶仿的企業(yè)會(huì )產(chǎn)生不利影響。估計很多研發(fā)公司開(kāi)始評估自己項目受到的影響，以判斷后期投入和上市延遲時(shí)間。

       三、美國確認，美國現行措施給予與本條款規定內容同等的待遇。

       第七節 盜版和假冒產(chǎn)品的生產(chǎn)和出口

       第1.18條 假冒藥

       一、雙方應采取有效和迅速的執法行動(dòng)，打擊假冒藥品和包含活性藥物成分、散裝化學(xué)品或生物制品的相關(guān)產(chǎn)品。

       解析：中國對于國內假冒藥品打擊一致采取較嚴厲措施。隨著(zhù)藥品電子追溯系統的建設，打擊力度會(huì )更強更精準。

       在2019年12月1日生效的《藥品管理法》上面，增加了一條更人性化的條款：未經(jīng)批準進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，情節較輕的，可以依法減輕或者免予處罰。現在根據中美貿易談判結果，估計以后這一條操作空間會(huì )縮小。

       二、中國應采取的措施包括：（一）采取有效和迅速的執法行動(dòng)，打擊假冒藥品和生物藥的相關(guān)產(chǎn)品，包括活性藥物成分、散裝化學(xué)品和生物制品；（二）與美國分享經(jīng)中國監管部門(mén)檢查，并符合中國法律法規要求的藥品原料場(chǎng)地注冊信息，以及相關(guān)執法檢查的必要信息；（三）在本協(xié)議生效后6個(gè)月內，每年在網(wǎng)上發(fā)布執法措施的相關(guān)數據，包括國家藥品監督管理局、工業(yè)和信息化部或繼任機構查繳、吊銷(xiāo)營(yíng)業(yè)執照、罰款和其他行動(dòng)的情況。

       解析：應該說(shuō)國家藥監局過(guò)去對原料藥實(shí)施批文管理的制度是不錯的，缺點(diǎn)也就是效率低，上市后工藝變更困難。目前采取的原料藥和制劑關(guān)聯(lián)審評制度，雖然表面看，實(shí)施了有效關(guān)聯(lián)。其實(shí)，市場(chǎng)不是萬(wàn)能的。在EHS壓力持續加大情況下，采購量很小的制劑商對于原料藥供應商沒(méi)有談判話(huà)語(yǔ)權，只能服從。因此完全依賴(lài)制劑商去約束原料藥供應商的想法，過(guò)于理想化。既然現在美國要求中國分享這些信息，預估中國藥政部門(mén)對于原料藥企業(yè)管理力度加強，是不爭的趨勢。

       在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，美國FDA沒(méi)有建立針對進(jìn)入美國市場(chǎng)的API供應商的數據庫，因此發(fā)生了2008年的肝素鈉事件。現在FDA通過(guò)中美貿易談判結果，就可以分享中國藥政部門(mén)對于國內API供應商的規范管理結果，也算了行政資源。下面截圖是來(lái)自NMPA數據庫的檢索數據。目前看是有1746家API供應商，但是考慮到還有很多采用關(guān)聯(lián)登記的API供應商還沒(méi)有取得生產(chǎn)許可證，實(shí)際上API供應商企業(yè)會(huì )更多一些。

       三、美國確認，美國現行措施可以快速、有效地打擊假冒藥品及相關(guān)產(chǎn)品。

       要點(diǎn)2-美國對華出口額增加要求

       解析：雖然上面美國對華出口增加的額度不僅僅限于藥品；但是根據制藥行業(yè)中美國研發(fā)優(yōu)勢看，國內雖然通過(guò)4+7等方式節約了部分醫保資金，預估大部分會(huì )流向外國優(yōu)勢企業(yè)。

       好在，大部分常用藥都是超過(guò)專(zhuān)利期的藥品。中國民眾常規用藥應該不會(huì )受到很大影響。

       總結

       從上面信息和分析看，中美貿易談判結果對于中國藥品行業(yè)影響預估如下：

       第一． 短期內，部分創(chuàng )新藥企業(yè)或者搶仿品種會(huì )受到影響。

       第二． 藥品注冊管理辦法等法規近期更不可能定稿，需要再次修訂以回應這些要求。

       第三． 藥品企業(yè)應該持續加強知識產(chǎn)權能力和隊伍建設。

       第四． 合規水平較差的供應商進(jìn)入美國市場(chǎng)的難度會(huì )加大。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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