2019年9月26日，EMA發(fā)布了題為"EMA建議藥企分步采取措施避免人用藥物中的亞硝胺（EMA/511347/2019）"的公告（"EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (EMA/511347/2019)"），要求歐盟所有含有化學合成活性物質的藥品的上市許可持有人對潛在的亞硝胺污染進行風險評估。
采取的措施大致分為三個步驟：
第一步：風險評估
-上市許可持有人必須與原料藥生產商和制劑生產商合作，按照ICH Q9和ICH M7規(guī)范進行風險評估。
-此項風險評估必須在公告發(fā)布后6個月內完成。
-無須提交風險評估文件，但必須按要求執(zhí)行。
-如發(fā)現有潛在污染的風險，上市許可持有人應按第二步驟進行
第二步：確認測試
-必須通過經驗證和適當敏感的分析方法對有風險的制劑進行亞硝胺污染檢測。高風險藥品應盡快進行檢測(優(yōu)先方法)。
-如檢測到亞硝胺，則無論檢測到多少量應立即通知主管當局。
第三步：上市許可變更
-應及時提交諸如生產工藝或產品標準的上市許可變更。
-如果存在公共衛(wèi)生風險，必須立即通知主管當局并縮短時限。
背景介紹
2018年7月，亞硝胺在許多血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)的降血壓藥物中被發(fā)現，導致幾種產品的召回和審查。ARB類藥品包括纈沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦等沙坦類藥物，是一類用于治療高血壓和心力衰竭的藥品。在已上市的纈沙坦原料藥中發(fā)現存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質的風險。2019年9月FDA警示在雷尼替丁樣品中也檢出了亞硝基二甲胺（NDMA）。亞硝胺雜質屬于致癌物質，包括N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)。根據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質，即對人類致癌性證據有限，但對實驗動物致癌性證據充分的物質，這兩種物質存在于水和食物（包括肉類、乳制品和蔬菜）中，但不允許出現在藥品中。同時，根據ICH M7通則對基因**雜質的分類，亞硝胺類化合物屬于具有較高致癌性（"關注隊列"）的物質，因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。目前美國和歐盟的藥品監(jiān)管機構已陸續(xù)發(fā)布公告，對不同供應商的不同沙坦類原料藥采取了風險控制措施。
根據EMA / 428592/2019《有關"提供上市許可持有人使用的亞硝胺信息"的問答》的內容，目前確定的亞硝胺污染的可能原因包括以下幾個方面：
· 在仲，叔胺或季銨鹽存在的條件下，在同一加工步驟或不同加工步驟（如果可能發(fā)生殘留）中使用亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化劑。
· 在同一加工步驟或不同加工步驟（如果可能發(fā)生殘留）中，將亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化劑與易降解為仲胺或叔胺的試劑，溶劑和催化劑結合使用。
· 在API生產過程中使用受污染的原材料（例如溶劑，試劑和催化劑）。
· 使用回收的物料（例如溶劑，試劑和催化劑），包括外包給第三方回收，這些第三方并不知道他們正在處理的物料的內容，并在非專用設備中進行的常規(guī)回收過程。
· 使用供應商提供的受污染的起始物料和中間體，這些物料和中間體的使用可能會導致亞硝胺形成。
· 在同一條生產線上進行不同工藝并且由于與操作人員相關的錯誤（例如相分離不充分）而造成的交叉污染。
· 起始物料，中間體和藥物的降解過程，包括固有反應以及亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化劑的殘留而引起的降解過程。在成品配制或存儲過程中也可能發(fā)生這種情況。
· 使用某些包裝材料。一些MAH已在泡罩中存儲的成品中發(fā)現了到亞硝胺污染。MAH認為包含硝化纖維印刷底漆的蓋箔可能會與印刷油墨中的胺反應生成亞硝胺，在某些包裝工藝條件下，亞硝胺會轉移到產品中。
從上面EMA針對雷尼替丁中基因**雜質態(tài)度，我們不得不擔心，這樣的處理會導致其他官方機構進行必要的跟蹤行動。例如，2018年中期發(fā)生浙江華海纈沙坦事件后，歐美官方和中國藥監(jiān)局都采取了一系列跟蹤來處理此事：
※ 20180706，浙江華海發(fā)布公告：纈沙坦（valsartan）原料藥優(yōu)化工藝變更，導致引入基因**雜質亞硝基二甲胺（N-二甲基亞硝胺）（NDMA），而且提到此問題具有行業(yè)共性，目前法規(guī)方沒有建立控制限度。
※ 20180709，諾華聲明自己生產的纈沙坦不含有NDMA雜質。
※ 20180709，EMA發(fā)布聲明，要求企業(yè)召回含有基因**雜質的纈沙坦原料藥和制劑。
※ 20180713，浙江華海開始召回美國市場和中國國內市場的纈沙坦藥品（包括單方和復方制劑）。
※ 20180716，全球召回范圍擴大，包括德國等22個國家。
※ 20180723，檢驗結果顯示，浙江華海產品的NDMA雜質水平是3.4ppm-120ppm，遠遠超過歐盟推薦限度0.3ppm。
※ 20180729，《國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人介紹華海藥業(yè)纈沙坦原料藥有關情況》：
7月6日，華海藥業(yè)向國家藥監(jiān)局報告在用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質的情況，按照有關規(guī)定和要求，主動向社會披露了相關信息。華海藥業(yè)在檢出該雜質后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發(fā)貨，并啟動了主動召回的措施。該企業(yè)原料藥現行工藝分別于2012年、2013年經過了歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）的認可。截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內所有原料藥召回工作。
7月6日以來，國家藥監(jiān)局與歐洲EMA、美國FDA等保持密切溝通和聯系，及時關注國際監(jiān)管機構發(fā)布的風險評估公告和動態(tài)，同時組織專家開展風險評估。經研判，根據毒理學數據推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。根據上述限定值，對所有國內在產的7家纈沙坦原料藥生產企業(yè)（含華海藥業(yè)）進行風險排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料藥生產企業(yè)NDMA雜質檢出值低于限值或者未檢出。
國內涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產企業(yè)，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產的纈沙坦膠囊（國藥準字H20103521）尚未出廠，其他5家生產企業(yè)的上市產品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國藥準字H20080097）、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20050508）、哈爾濱三聯藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20061058）、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國藥準字H20090262）、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片（國藥準字H20090319）。上述5家制劑生產企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關藥品。
根據上面這些信息，這次雷尼替丁的基因**事件，國家藥監(jiān)局預計也會在適當時間進行跟進，評估風險后采取行動。
參考資料：
1-EMA官網：EMA/511347/2019、 EMA/189634/2019、EMA / 428592/2019
Nitrosamine contamination： EMA requests risk evaluation for drug products containing chemically synthesised APIs
2-歐美官網關于浙江華海纈沙坦事件說明
3-中國藥監(jiān)局官網信息
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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