在2019年下半年，隨著《藥品管理法》（2019年修訂版）頒布以后，制藥企業(yè)技術人員學習任務明顯加重。在國慶節(jié)前夕，國家局發(fā)布了三個重要法規(guī)的征求意見稿，分別是《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監(jiān)督管理辦法》和《藥品經營監(jiān)督管理辦法》。10月15日，國家局又發(fā)布了《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》意見》。

       關于注射劑一致性評價的法規(guī)，早在2017年12月22日，國家局審評中心（cde）發(fā)布了《關于公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》意見的通知》。但是這份征求意見稿在近兩年的時間內，一直沒有進一步修訂完善的消息。但是，中國制藥行業(yè)中一些優(yōu)秀企業(yè)早已經開始著手啟動注射劑產品的一致性評價工作，例如山東齊魯制藥和四川匯宇制藥等公司。

       截止到2018年12月底為止，據(jù)不完全統(tǒng)計，通過一致性評價的藥品情況參見下表：

       不僅如此，國家局在陸續(xù)發(fā)布的化學仿制藥參比制劑目錄的文件中也不斷增加無菌制劑（含滴眼劑和注射劑）的品種。例如，2019年9月16日，國家局發(fā)布的第24批化學仿制藥參比制劑目錄中就包含多個無菌制劑的RLD；這份最新的RLD目錄包括貝美素噻嗎洛爾滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液和間苯三酚注射液等多個無菌制劑品種。

       根據(jù)上面這些政策信號，并結合昨天國家局發(fā)布的最新注射劑一致性評價相關文件，可以預見的是，在2019年或者2020年初，注射劑一致性評價將會全面推行。

       下面筆者結合昨天剛發(fā)布的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》和《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》，解析要點，并提供自己的建議，期望可以為行業(yè)從業(yè)者的應對有所幫助。

       要點1：申報人必須對所申報產品具有全面了解

       這份最新的技術要求征求意見稿對于申報人的戰(zhàn)略視野要求較高。原文是：申請人應全面了解已上市注射劑的國內外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應監(jiān)測情況，評價和確認其臨床價值。應該說，這份要求在目前研發(fā)深入全面推進的歷史背景下是合適的。一個制藥公司的項目負責人，要想成功推動一個項目進行并成功申報，必須具有豐富的專業(yè)知識、對法規(guī)精準掌握、對于研發(fā)和工業(yè)結合把握得當，并掌控合適的公司內部資源和外部資源。可以說，如果一個申報人不能對要負責的項目有全面理解和掌握，所提交的申報資料質量是會讓人擔憂的。官方提出這樣的要求是合情合理的。

       要點2：RLD選擇原則明確

       在過去，國家藥監(jiān)局發(fā)布了口服固體制劑一致性評價的RLD選擇原則，目前根據(jù)這份技術要求，這些原則也是適用于注射劑一致性評價工作的：申請人應按照國家局發(fā)布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》選擇參比制劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。我們上面也提到，在最新一期的官方發(fā)布的RLD目錄中，已經大規(guī)模出現(xiàn)無菌制劑（含滴眼劑、注射劑品種）的目錄。

       要點3：文獻檢索在處方和工藝確定過程中發(fā)揮關鍵作用

       和口服固體制劑不同，小分子化學藥品的簡單劑型一般是不需要進行臨床試驗的。在這種情況下，為了確保注射劑仿制藥和原研藥品具有高度一致的質量效果和質量屬性，就需要遵循國際上通行的Q1/Q2原則。所謂Q1/Q2原則指的是化學藥注射劑仿制藥需要在原輔料品種上面和原研保持一致，在原輔料的投料數(shù)量方面和原研盡量保持一致。如果要做到這一點，就需要強化制藥企業(yè)研發(fā)人員的信息檢索能力。

       例如，這份技術要求草案中提到如下細節(jié)：

       ※處方-注射劑中輔料種類和用量通常應與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應與參比制劑的專用溶劑處方一致。

       ※申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。

       ※輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。過量投料建議參考ICH Q8相關要求。

       要點4：無菌工藝和滅菌工藝研究水平必須符合目前行業(yè)最新要求

       無菌產品可以采用最終滅菌工藝來生產，也可以采用非最終滅菌工藝來生產。但是不管是哪種生產工藝，所得最后無菌產品的無菌保證水平必須符合最新的法規(guī)要求和行業(yè)共識。

       這份技術要求草案提到如下細節(jié)：（1）為了有效控制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產過程等的控制，注射劑生產中不建議使用活性炭。（2）根據(jù)生產工藝進行過濾器相容性研究。根據(jù)溶液的特點和生產工藝進行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。（3）如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

       對于中國制藥企業(yè)，要想開發(fā)出符合目前國際制藥行業(yè)共識和最新法規(guī)要求的滅菌工藝或者無菌工藝，需要學習如下指南：

       ※FDA無菌工藝指南

       ※日本PMDA無菌工藝指南

       ※EU GMP附錄1和PIC/S無菌指南

       ※PDA 關于無菌工藝開發(fā)和研究的技術報告

       ※EMA關于滅菌工藝開發(fā)的指南

       ※USP/EP/JP關于滅菌工藝的相關要求

       另外，中國制藥企業(yè)如果要采用無菌工藝來生產無菌藥品，必須高度重視環(huán)境監(jiān)控問題（EM）。在2018年，中國山東某企業(yè)和廣東某企業(yè)先后被歐美藥政機構警告，都是因為EM存在缺陷所致。

       要點5：各類無菌驗證工作在注射劑一致性評價中處于重點地位

       一個無菌藥品要想實現(xiàn)質量屬性穩(wěn)定，除了扎實的研發(fā)工作，還需要在日后商業(yè)化生產中確保關鍵工藝參數(shù)和質量屬性穩(wěn)定，才能實現(xiàn)自己的產品質量設計期望。這其中，對于無菌產品而言，各類滅菌工藝驗證工作顯得尤其重要。因此，這份最新的技術要求草案提出如下細致要求：

       （1）滅菌/無菌工藝驗證

       對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：

       o 藥品終端滅菌工藝驗證；

       o 直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；

       o 包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經適當?shù)尿炞C；

       o 保持時間（含化學和微生物）驗證。

       對于無菌灌裝產品，至少進行并提交以下驗證報告：

       o 除菌工藝的細菌截留驗證；

       o 如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；

       o 直接接觸無菌物料和產品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗證；

       o 直接接觸產品內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；

       o 無菌工藝模擬試驗驗證，并明確試驗失敗后需要采取的措施；

       o 包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經適當?shù)尿炞C；

       o 保持時間（含化學和微生物）驗證。

       （2）生產工藝驗證

       提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。

       要點6：對于原輔包采取最嚴格要求

       和口服固體制劑不同的是，化學藥品注射劑仿制藥要求盡量和原研藥品保持相同的輔料構成和數(shù)量比例。不僅如此，而對原輔料的質量規(guī)格和安全屬性提出更高要求。

       對于原料藥，技術要求草案提出：制劑生產商需結合原料藥生產工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導原則和相關文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質量進行充分研究與評估，必要時修訂有關物質檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查，并提供相關的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質量的控制要求；同時需關注對元素雜質和致突變雜質的研究和評估。制劑生產商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產中保證供應鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進行研究并按相關技術指導原則進行研究和申報。

       對于輔料，技術要求草案提出：輔料應符合注射用要求，制定嚴格的內控標準。除特殊情況外，應符合現(xiàn)行中國藥典要求。

       可以預見的是，雖然在2015版藥典實施后，中國輔料生產行業(yè)質量有所提高，但是大部分輔料還不是注射級或者無菌級的。因此都需要制劑商慎重選擇供應商。也可以預見，那些未雨綢繆的領先輔料供應商，在未來市場競爭中處于較強的優(yōu)勢地位。

       對于內包材，由于在生命周期內，內包材對于注射劑影響是非常直接和關鍵的，因此技術要求草案提出如下要求：注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家局頒布的包材標準，或USP、EP、JP的要求。根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質量的包裝材料和容器。

       按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展包裝材料和容器的相容性研究。

       根據(jù)加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致。

       從上面這些要求可以看出，注射劑仿制藥生產商必須深入研究RLD使用的內包材，最好進行元素分析，以判斷內包材對于產品的影響情況。

       要點7：質量研究必須遵循ICH Q8指南思路

       質量研究是所有藥品開發(fā)階段的重點工作。對于化學藥注射劑一致性評價工作，這份文件最新提出ICHQ8所要求的研發(fā)路線：QTPP-CQA-CPP-CP。例如技術要求規(guī)定：根據(jù)目標產品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

       注射劑是直接進入人體的藥品，因此安全性一直是監(jiān)管方和申報方所重點關注的。這份文件除了繼續(xù)強調有關物質檢查的必要性，還增加了對致突變雜質的要求。例如規(guī)定如下：根據(jù)相關文獻、參比制劑的情況，通過對生產工藝、產品降解途徑的分析，判斷是否可能產生潛在的致突變雜質，必要時進行針對性的研究，根據(jù)研究結果按照相關技術指導原則進行控制。

       應該說，雖然2018年中期發(fā)生的纈沙坦事件是口服固體產品事件，但是隨著這個問題的影響擴大，監(jiān)管方把監(jiān)管視角延伸到注射劑方面也是非常正常的。一般國際上建議采用ICH M7指南來研究和控制基因**雜質。

       另外，對于元素雜質要求，也是這份文件新特點：根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。

       要點8：和RLD對比要求比口服制劑要求更高

       在一致性評價工作中，將自己產品和RLD對比是常規(guī)要求。但是對比程度，口服固體要求一般要求不高。從這份文件看，要求申報人將自己開發(fā)的產品全面和RLD對比，具體要求如下：自研產品應與參比制劑進行全面的質量對比（含雜質譜對比），保證自研產品與參比制劑質量一致。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。

       可以預見的是，RLD采購和標準品采購也會消耗很大部分項目資金。

       要點9：穩(wěn)定性研究增加較多新要求

       在藥品生命周期中，穩(wěn)定性研究重要是毋庸置疑的。這份技術要求除了沿襲過去常見要求，還針對注射劑提點提出新要求：注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合GMP條件下進行，可綜合考慮申報注射劑產品的特點，如產品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關技術指導原則設計穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。一般應提供不少于6個月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。根據(jù)穩(wěn)定性研究結果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應不低于參比制劑。

       雖然上面一段的最后一句是合理的，但是從近幾年審評情況看，很多仿制藥產品的穩(wěn)定性比RLD差也可以獲得批準。這應該是采用了QRM原則來判斷的合理原則。

       另外，這份技術要求也提到，穩(wěn)定性試驗需要考察最差擺放位置的情況；這也是一個新變化。

       要點10：高度關注特殊注射劑的質量熟悉和工藝特征相關性

       對于一些特殊注射劑（如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等），這份文件除了要求遵循常規(guī)技術要求外，還提出如下特定要求：

       ※處方工藝：處方原則上應與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內行為的輔料的CQA進行研究。特殊注射劑的生產工藝可能影響藥物體內行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產的特殊注射劑，需特別注意各生產步驟的無菌保證措施和驗證。注冊批和商業(yè)批的生產工藝及批量原則上應保持一致。

       ※質量研究：考察的關鍵質量屬性可能包括但不限于以下內容：理化性質（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結合藥物，藥物晶型和結晶形態(tài)。原則上應提供至少3批次參比制劑樣品的質量對比考察數(shù)據(jù)。

       ※BE/臨床試驗的考慮：應采用商業(yè)批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗。對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照其技術要求開展與參比制劑的對比研究。

       要點11：對于說明書和質量標準都提出新要求

       這份新文件，除了要求申報人符合中國最新法規(guī)外，還對說明書管理和質量標準管理提出最新要求：

       ※藥品說明書的擬定：申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書的變更情況，參考最新版參比制劑說明書，合理擬定一致性評價藥品說明書。

       ※藥品標準：藥品注冊標準收載檢驗項目少于藥典規(guī)定或質量指標低于藥典要求的，應執(zhí)行藥典規(guī)定。

       要點12：無需開展一致性評價的品種有需要進行質量提升

       對于很多成分簡單，臨床使用歷史悠久的品種，這份最新文件沒有要求進行一致性評價，但是仍然要求進行質量提升。例如規(guī)定如下：氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分**藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進行質量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關技術要求。

       總結

       基于上面的分析和討論，我們建議制藥企業(yè)做好如下工作：

       ---技術團隊組建工作，要選擇具有最新法規(guī)知識、熟悉工業(yè)生產和情報搜集人員。

       ---持續(xù)加強ICH 指南學習，例如ICH M7/ICH Q3/ICH Q1等指南。

       ---加快市場調查，評價投入和匯報是否平衡。

       ---加快聯(lián)系外部單位，核實包材相容性和其他質量要求成本費用。

       ---加快聯(lián)系RLD供應商，是否可以快速買到核實的參比藥品。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。